Глава 5. Нормальная болезнь репродуктивной системы — климакс.

Климакс — одновременно и норма, и болезнь: норма потому, что климакс в женском организме явление закономерное, а болезнь потому, что это стойкое нарушение регуляции, приводящее в конечном итоге к снижению жизнеспособности организма.

Как и во всех системах, контролируемых гипоталамусом, в репродуктивной системе можно выделить три структурных этажа: гипоталамус — гипофиз — половые железы.

В гипоталамическом половом центре вырабатывается гормон, стимулирующий выделение гипофизом гонадотропных гормонов — регуляторов половых желез. В свою очередь, гонадотропины стимулируют продукцию половыми железами половых гормонов и созревание половых клеток. Взаимоотношения в этой трехкомпонентной системе контролируются механизмом обратной связи. В частности, женские половые гормоны обладают способностью тормозить активность гипоталамуса, тем самым снижая выделение гонадотропинов — стимуляторов половых желез.

Как читатель уже, наверное, понимает, если бы этот механизм всегда работал по правилам классической кибернетики, то он должен был бы сохранить стабильность системы, но стабильность, исключающую развитие (подобно тому как исключено повышение температуры сверх нормы в исправно работающем термостате). Но ведь хорошо известно, что применительно к репродуктивной системе такой стабильности как раз и нет. Все высшие животные рождаются неполовозрелыми, и лишь со временем происходит половое созревание.

Каким же образом половое созревание тормозится до гой поры, пока организм не будет подготовлен к размножению?

Рассмотрим модель механизма полового созревания, предложенную еще в 1959 г. двумя исследователями — Б. Донованом и Дж. Бошем.

Непосредственно после рождения гипоталамус у млекопитающих, включая человека, обладает высокой чувствительностью к тормозящему влиянию половых гормонов, которые уже вырабатываются неполовозрелым организмом. Поэтому активность полового центра гипоталамуса подавляется в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи между ним, гипоталамусом, и рабочим органом — половыми железами. В этих условиях гипоталамус не стимулирует продукцию гипофизарных гормонов, контролирующих деятельность половых желез, и вся репродуктивная система находится в состоянии, близком к покою. Такое равновесие должно было бы сохраняться длительно, теоретически в течение всей жизни, если бы чувствительности гипоталамуса к половым гормонам оставалась на одном уровне. Но все дело в том, что чувствительность гипоталамуса к тормозящему влиянию половых гормонов снижается по мере увеличения возраста. Это явление может быть проиллюстрировано следующими экспериментальными данными.

Для того, чтобы у крысят в возрасте одного месяца (т. е. до наступления зрелости) на 50% подавить активность гипоталамуса, необходимо применить в неделю 0,5 мкг полового гормона, тогда как зрелому животному для подавления полового центра гипоталамуса необходимо уже в четыре раза больше этого гормона. Но если повышается порог чувствительности полового центра к подавлению, то гипоталамус будет постепенно освобождаться от тормоза, а это приведет к увеличению его активности и в итоге — к стимуляции развития половых желез. Соответственно будет увеличиваться продукция половых гормонов, что вызовет развитие вторичных половых признаков, и т. д. Следовательно, механизм полового созревания основан на явлении повышения деятельности гипоталамуса, или, точнее, повышения гипоталамического порога чувствительности к действию половых гормонов.

Теперь постараемся понять, почему в механизме полового созревания повышение гипоталамического порога играет ключевую роль. Половое созревание неотделимо от увеличения мощности репродуктивной гомеостатической системы. Но если помнить, что в любой гомеостатической системе имеются регулятор и рабочий орган и что взаимоотношения между ними определяются механизмом обратной связи, то легко представить, что повышение порога чувствительности регулятора (в данном случае гипоталамуса) — единственный способ увеличения мощности системы при сохранении одновременно механизма саморегуляции.

Допустим, что усиление мощности системы происходит другим способом, а именно за счет самостоятельного усиления деятельности рабочего органа — половых желез. В этом случае повышение в крови концентрации половых гормонов в силу механизма отрицательной обратной связи между рабочей железой и ее регулятором прочно бы затормозило активность регулятора — гипоталамуса, т. е. .ликвидировало бы саму возможность и регуляции, и развития. Такая ситуация, например, наблюдается, если в половых железах развилась опухоль, продуцирующая гормоны. Опухоль, производящая половые гормоны в избытке, вызывает появление внешних признаков полового созревания, но она не может вызвать истинного полового созревания. Способность к оплодотворению в таких случаях отсутствует из-за стойкого угнетения гипоталамического регулятора высоким уровнем половых гормонов, действующих в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи. Следовательно, допущение, что в созревании репродуктивной системы ведущим фактором может быть усиление активности периферического звена гомеостатической системы, неверно.

Но при возрастании мощности системы, когда ведущим механизмом является повышение порога чувствительности гипоталамического регулятора к половым гормонам, последние не могут стойко затормозить его деятельность. Напротив, эта деятельность постепенно будет усиливаться, и гормоны, стимулирующие активность половых желез, — гонадотропины — будут выделяться во все большем количестве, заставляя тем самым половые железы работать все интенсивнее, пока не произойдет половое созревание.

Таблица 3. Возрастная динамика в крови гонадотропииов и эстрадиола у девочек (Дженер и др., 1972).

Данные, представленные в таблице 3, демонстрируют этот необычный для кибернетической-(репродуктивной) системы тип изменений, при котором одновременно увеличивается концентрация в крови центральных гонадотропииов и периферического женского полового гормона — эстрадиола. Вместе с тем благодаря активному состоянию гипоталамического регулятора, постепенно освобождающегося от тормозящего влияния половых гормонов, сохраняется способность репродуктивной системы к циклической функции.

Такой примерно была первоначальная модель механизма полового созревания. Но затем в нее пришлось ввести некоторые изменения исходя из дополнительных сведений о функции полового центра (Дильман В. М., 1974). В новой версии учитывалось, что гипоталамический половой центр в женском организме состоит из тонической и циклической областей. Именно к изменениям, происходящим в процессе развития в тоническом центре, применимы только что приведенные данные. Такого рода изменения обеспечивают половое созревание в мужском и женском организмах.

Но чтобы в женском организме произошло включение репродуктивного цикла, необходимо не только половое созревание, но также особая стимуляция циклического центра. Эта стимуляция осуществляется женскими половыми гормонами следующим образом. Сдвиги, происходящие в системе, контролируемой тоническим центром, приводят к увеличению продукции женских половых гормонов. Когда их концентрация достигает определенного уровня, женские гормоны, действуя по механизму положительной (т. е. стимулирующей) обратной связи на циклический центр, вызывают серию изменений, приводящих к овуляции — выбросу яйцеклетки из яичника. В итоге создаются необходимые условия для оплодотворения. И женская репродуктивная система начинает функционировать циклически, обеспечивая эту способность в течение многих лет жизни.

Рассмотренная выше модель относится, однако, лишь к периоду полового созревания. Вместе с тем несколько ранее мною была разработана модель возрастного выключения репродуктивной функции¹. Поэтому стало возможным объединить оба этих процесса путем предположения, что возрастное выключение репродуктивной функции осуществляется тем же механизмом, которым обеспечивается ее возрастное включение и половое созревание.

Действительно, до сих пор доминирует представление, что возрастное выключение способности к репродукции в женском организме — это явление, связанное или с истощением запаса половых клеток в яичниках, или со снижением чувствительности яичников к своим регуляторам — гонадотропинам, т. е. с изменениями, первично происходящими в самих яичниках. Между тем новое объяснение механизма выключения репродуктивной системы состояло в том, что этот процесс, напротив, обусловлен повышением деятельности гипоталамуса, т. е. регуляторными сдвигами. Попробуем в этом разобраться исходя из предположения, что повышение гипоталамического порога чувствительности до полового созревания происходит в тоническом центре, но затем начинается также и в циклическом центре.

По мере тоге как происходит повышение порога чувствительности в циклическом центре, необходимо, чтобы в крови соответственно возрастало количество женских половых гормонов. В противном случае их уровень окажется недостаточным для того, чтобы, воздействуя на циклический центр, вызвать овуляцию. (В дальнейшем это предположение о наличии возрастного повышения порога чувствительности к действию эстрогенов в системе циклического центра было подтверждено в ряде исследований — Бабичев В. Н., 1981; К. Лу и др., 1977).

В свою очередь само усиление продукции половых гормонов обеспечивается за счет того, что по мере увеличения возраста в тоническом центре продолжаются изменения, которые ранее были необходимы для полового созревания.

Косвенно об этом можно судить на основании данных о возрастном увеличении выделения гонадотропинов — гипофизарных гормонов, контролирующих деятельность своей рабочей железы — яичников. Так, между 25-ю и 35-ю годами выделение суммарных гонадотропинов у женщин увеличивается в 3 раза. Между тем в возрасте 25 лет система репродукции уже полностью включена, и уровень гормонов-регуляторов достигает своего оптимального значения. Следовательно, трехкратное увеличение этого уровня не диктуется требованиями процесса развития и полового созревания.

Иными словами, репродуктивная система продолжает увеличивать свою мощность и после достижения своей зрелости². Однако теоретически очевидно, что продолжающееся в процессе старения повышение гипоталамического порога в циклическом центре в каком-то возрасте все же должно вызвать нарушение в работе системы и тем самым привести к выключению репродуктивной функции. Это выключение происходит тогда, когда содержание женских половых гормонов оказывается ниже того критического уровня, которым осуществляется механизм овуляции. Таким образом, возраст наступления климакса определяется, с одной стороны, скоростью, с которой по мере старения происходит повышение гипоталамического порога в циклическом центре, а с другой — величиной компенсаторной реакции яичников, т. е. пределом их способности к усилению продукции женских половых гормонов под влиянием возрастного повышения содержания в крови гонадотропинов.

Поэтому климакс и менопауза будут наступать тем позже, чем более выражена компенсация, т. е. чем больше яичники вырабатывают женских гормонов, способствуя тем самым преодолению тенденции к размыканию механизма саморегуляции в репродуктивном гомеостате. Следовательно, повышение уровня половых гормонов — это компенсаторный процесс, создаваемый повышением гипоталамического порога чувствительности в тоническом центре, но направленный на преодоление возрастного повышения гипоталамического порога в циклическом центре.

Суммируя все сказанное, можно заключить, что повышение гипоталамического порога в системе репродуктивного гомеостата вначале обеспечивает возрастное включение, а затем возрастное выключение репродуктивной функции.

Положение о регуляторной природе последнего явления подтверждено следующим тонким экспериментом. Исследователи произвели кастрацию крыс двух возрастных групп — молодой и старой. Затем яичники от молодых животных пересаживались в организм старых животных. Если возрастное выключение деятельности яичников зависело бы от старения собственных яичников, то такая операция могла бы привести к восстановлению их деятельности. Однако в организме старых животных молодые яичники не начинали функционировать. Но зато когда яичники, взятые от старых крыс, были пересажены молодым животным, деятельность этих яичников восстановилась.

Иными словами, гипоталамус навязывает яичникам свой темп старения. Действительно, расчеты показывают, что за весь репродуктивный период у женщин расходуется около 2500 фолликулов, содержащих яйцеклетку. Между тем в обоих яичниках имеются зачатки примерно 500 000 фолликулов, т. е. в 200 раз больше, чем используется за всю жизнь. Разумеется, у человека и у животных регуляция репродуктивной функции происходит несколько по-разному. Однако принцип повышения гипоталамического порога чувствительности к половым гормонам в соответствии с возрастом остается неизменным.

Правда, некоторое время оставалось неясным: обратимы ли изменения, происходящие с возрастом, на уровне гипоталамуса? Возможно ли такое воздействие на механизм регуляции, которое обеспечило бы восстановление деятельности яичников?

Недавние эксперименты на животных позволяют ответить на эти вопросы положительно. Так, в лаборатории эндокринологии Ленинградского института онкологии восстановление циклической деятельности яичников у животных было достигнуто с помощью препарата эпиталамина — гормона, полученного из эндокринной железы эпифиза.

Подобный эксперимент, приведший к аналогичным результатам, произвел профессор Джозеф Мейтес с сотрудниками (США). Примененный им другой препарат — леводофа (предшественник дофамина) действует на гипоталамус примерно так же, как и гормон эпифиза. Таким образом, опыты показали возможность влияния на одно из наиболее типичных проявлений старения — угасание способности к воспроизведению.

Модель возрастного включения и выключения репродуктивной функции помогает понять, кроме того, как вообще процесс нормального развития трансформируется в старение и болезни старения.

Как мы помним, после того как гипоталамический механизм вызывает включение репродуктивной функции, он продолжает функционировать, обеспечивая в течение определенного периода жизни сохранение репродуктивной функции.

Но внимание! Получается, что повышение с возрастом выделения гормонов-регуляторов (гонадотропинов) и эстрогенов — гормонов яичников (т. е. то, что, по существу, отражает нарушение постоянства внутренней среды) «полезно», так как именно эти сдвиги обеспечивают сохранение способности к деторождению, противодействуя в течение определенного периода механизму выключения репродуктивной функции. Однако слово «полезно» не напрасно здесь помещено в кавычках. Ведь все, что описано выше, не несет в себе ни пользы, ни вреда, хотя обе эти оценки одновременно применимы к описываемым событиям. Вернее было бы сказать — «так устроено», ибо те факторы, которые вначале обеспечивают половое созревание, затем обеспечивают сохранение репродуктивной функции в течение многих лет жизни. Но именно этот же механизм определяет и возрастное прекращение способности женского организма к воспроизведению.

Многие исследователи вместе с тем настаивают на том, что для сохранения вида полезно возрастное выключение репродуктивной функции, так как оно обеспечивает выполнение сразу нескольких требований: а) ограничивает число организмов в популяции, что способствует поддержанию оптимального количества особей в занимаемом жизненном пространстве; б) снижает вероятность возникновения врожденных дефектов, частота которых увеличивается у потомства по мере старения материнского организма; в) регулирует темп естественной смены поколений в условиях более широкого обмена наследственным материалом, чем это имело бы место при отсутствии возрастных ограничений воспроизведения.

Механизм возрастного выключения репродуктивной функции действительно соответствует выполнению всех этих требований. Иными словами, наличие такого механизма биологически целесообразно, так как способствует повышению жизнеспособности вида. Но все эти категории полезности осуществляются на самом деле не специально, т. е. не ради «предусмотренного природой» благополучия вида, а просто тем, что у высших организмов возрастное включение и выключение репродуктивной функции осуществляется вышеописанным гипоталамическим механизмом. Все остальное — лишь следствия, вытекающие из принципа работы этого механизма, следствия, не связанные с биологической идеей удовлетворения потребностей вида, хотя и обеспечивающие эти потребности наиболее рациональным способом (см. глава 11).

То, что представление о пользе условно, сразу становится ясно, как только мы попытаемся распространить эту оценку на конкретные изменения, происходящие у каждого индивидуума в процессе старения. С возрастом повышается продукция гонадотропинов. С одной стороны, это повышение необходимо — оно часть механизма, включающего в процессе развития репродуктивный цикл. Но в самом этом явлении заключено нарушение закона постоянства внутренней среды организма. Ведь гонадотропины как гормоны-регуляторы понуждают половые железы работать все интенсивнее. Если количество гонадотропинов в крови увеличивается почти в 10 раз к моменту климакса и менопаузы, то это означает, что яичники подвергаются усиленной стимуляции. В результате увеличивается продукция половых гормонов. Такое увеличение, конечно, необходимо для сохранения механизма обратной связи в репродуктивном гомеостате в условиях все повышающегося гипоталамического порога; но одновременно половые гормоны оказывают избыточное стимулирующее действие на органы репродуктивной системы.

Избыточная стимуляция этих органов приводит, например, к тому, что в период климакса нередко развиваются дисфункциональные маточные кровотечения. При этом получается весьма своеобразная ситуация: чем больше будет вырабатываться половых гормонов, т. е. чем выраженнее будет компенсация, тем длительнее будет сохраняться репродуктивная функция, создавая впечатление о благополучии и здоровье. Но тем выраженнее будут и побочные изменения, вызываемые избыточным действием половых гормонов на органы репродуктивной системы. Иными словами, чем дольше длится репродуктивный период у женщины, тем более вероятно ожидать развития болезней, связанных с механизмом компенсации. В этом смысле возникновение дисфункциональных маточных кровотечений, т. е. болезни, является побочным продуктом попытки организма противодействовать наступлению климакса.

Вместе с тем статистически отмечено, что у женщин, заболевающих раком молочных желез после менопаузы, часто имеет место более позднее, чем обычно, выключение репродуктивной функции. Действительно, менопауза наступает тем позднее, чем выраженнее процесс компенсации (см. выше). Но усиление компенсации, осуществляемой половыми гормонами, вследствие своего влияния на органы репродуктивной системы способствует и развитию климактерических кровотечений и даже опухолей в репродуктивной системе.

Роль повышенной стимуляции органа в развитии рака показана во многих экспериментах с животными. Так, например, если кастрировать крысу, то продукция гонадотропинов у животного увеличится до предела, ибо в этих условиях устраняется торможение, осуществляемое половыми гормонами по механизму отрицательной обратной связи. Затем, если удаленный яичник помещают в ткань селезенки, то гонадотропины, действуя на трансплантированный туда яичник, вызывают развитие в нем опухолей, если эксперимент продолжается длительно. Это демонстрирует развитие опухоли под влиянием нарушения закона постоянства внутренней среды (в данном случае повышения концентрации в крови гонадотропинов; см. глава 10).

Нельзя исключить, что возрастное увеличение частоты рака яичников у человека связано с повышением продукции гонадотропинов³. Природа в данном случае досконально точно воспроизводит механизм описанного выше эксперимента, не ведая, таят ли сдвиги внутренней среды, возникающие в процессе старения, опасность для индивидуума.

Таким образом, тот же самый процесс компенсации, который является неотъемлемой частью механизма развития, со временем вызывает патологические изменения или болезнь. На основании механизма возникновения такие болезни, связанные с процессом развития, логично назвать болезнями компенсации. С этой точки зрения механизм возрастного прекращения репродуктивной функции — климакс, будучи физиологическим процессом, является вместе с тем и болезнью компенсации, или нормальной болезнью, т. е. болезнью, закономерность возникновения которой определяется естественным механизмом развития организма.

В этом примере превращения механизма развития в механизм старения и болезней старения легко увидеть диалектический принцип перехода количества в качество. Уровень гонадотропинов-регуляторов, возрастая по мере старения организма, вначале обеспечивает включение репродуктивной функции, а затем, лишь в силу накопления количества гонадотропинов, вызывает противоположный эффект — выключение репродуктивной функции и развитие болезней.

Причина этих болезней заложена в самом механизме развития, т. е. в генетической программе, на выполнение которой направлено возрастное повышение продукции гонадотропинов. Так проявляется еще один закон диалектики — единство противоположностей, заключенное во внутренней сущности явлений. Та движущая сила, которая с помощью гонадотропинов обеспечивает два взаимосвязанных, но противоположных по физиологическому значению процесса — возрастное включение и возрастное выключение функции репродукции, обнажает скрытый принцип закона единства противоположностей, единства, которое заключает в себе и механизм развития, и отрицание развития через трансформацию его в многоликое явление старения и болезней старения.

Все это в данном случае реализуется за счет взаимодействия закона постоянства внутренней среды и закона отклонения гомеостаза. Действительно, сохранение репродуктивной функции в течение длительного периода жизни (что соответствует действию закона постоянства внутренней среды) обеспечивается компенсаторным повышением продукции половых гормонов, т. е. достигается за счет выполнения противоположного закона — закона отклонения гомеостаза. Вот уж в действительности единство противоположностей, причем столь тонко завуалированных противоположностей, что внешнее их проявление выглядит более чем благополучно. Ведь чем длительнее период репродукции, тем отдаленнее нам представляется старение, которое интуитивно всегда ассоциируется с прекращением возможности деторождения.

Но в том-то и дело, что, действуя в одной упряжке единства, противоположности не теряют своей сути: увеличение длительности детородного периода одновременно создает условия, ведущие к более раннему прекращению жизни за счет болезней. Связь климакса с климактерическими кровотечениями и с нарастанием частоты опухолей в репродуктивной системе вполне рельефно отражает двуликий образ климакса. Два лика климакса — и нормы, и болезни — характеризуют отсутствие грани между возрастом и болезнью, между нормой и патологией, обнажая еще раз сущность единства противоположностей, скрытых в каждом явлении природы.

Если вдуматься, то в данном случае перед нами модель превращения механизма развития организма в механизм старения с его регуляторным типом смерти, хотя вклад репродуктивного гомеостата в конкретные причины смерти у млекопитающих, возможно, не так уж и велик.

В примере, относящемся к механизму естественной смерти у горбуши, вклад, вносимый репродуктивным гомеостатом, несомненно, более значителен, хотя и в этом случае изменения, происходящие в репродуктивной системе, вовлекают другие системы, и прежде всего энергетическую и адаптационную, которые в тройственном союзе друг с другом «творят беззаконие» в рамках закона отклонения гомеостаза.

Но именно энергетические сдвиги определяют в конечном итоге характер возрастной патологии. Это я и постараюсь показать в следующих главах, посвященных энергетической системе организма. Основные проблемы возрастной патологии будут изложены на модели ожирения, ибо, фигурально говоря, высшие организмы в процессе старения сгорают в пламени жиров.