Глава 9. Атеросклероз и метаболическая иммунодепрессия.

Атеросклероз и возрастное снижение иммунитета — почти как мир древние болезни, ибо основой их развития является механизм обеспечения размножения клеток и роста организма.

Атеросклероз и связанные с ним осложнения являются главной по значению причиной смерти в промышленно развитых странах. То, что избыточное поступление в организм холестерина с пищей способствует развитию атеросклероза, установлено так называемыми эпидемиологическими исследованиями характера питания в различных регионах с высокой и относительно низкой заболеваемостью атеросклерозом.

Однако в последние годы в научно-популярной литературе нередко подвергалась сомнению роль избытка холестерина в развитии атеросклероза. Появление таких публикаций обычно было связано с тем, что по мере изучения механизма возникновения этой болезни устанавливались дополнительно детали процесса; в частности, был более глубоко изучен механизм поступления холестерина в клетку и выведения его из клетки (здесь носителями холестерина являются разные соединения, о которых еще будет сказано ниже). Кроме того, при повреждении стенки сосудов, вызываемом, например, некоторыми вирусами, избыточное накопление холестерина может происходить и при нормальном содержании его в крови. Но при прочих равных условиях старое положение остается неизменным: чем выше концентрация холестерина в крови, тем выше вероятность развития атеросклероза. (Например, индивидуумы с особой формой врожденного повышения уровня холестерина — гомозиготная фамильная гиперхолестеринемия — заболевают тяжелым атеросклерозом уже в детстве. В свою очередь, уровень холестерина в крови определяется его синтезом, метаболизмом и разрушением в организме, а также поступлением с пищей.

В молодости избыточное поступление холестерина с пищей приводит к уменьшению его производства в печени, так что общий «холестериновый баланс» организма в какой-то степени поддерживается. А вот с годами этот механизм саморегуляции, по всей видимости, нарушается, и избыточное поступление холестерина с продуктами животного происхождения (мясом, молоком, маслом) не приводит к снижению его концентрации в крови. Напротив, уровень холестерина повышается из-за блокирования печеночных рецепторов холестерина.

Однако проблема атеросклероза не была бы столь серьезной, если бы все определялось характером диеты. Сложность ее связана прежде всего с тем, что в организме действуют внутренние причины, определяющие возрастное повышение концентрации холестерина в крови.

В главе, посвященной закону отклонения гомеостаза, говорилось, что в определенные периоды повышенная концентрация холестерина нужна для обеспечения усиленного деления клеток. Необходимость в этом возникает в детстве — в периоды интенсивного роста, а также в женском организме — во время беременности. В обеих ситуациях (как, впрочем, и у горбуши в период нереста) дополнительный синтез холестерина обеспечивается за счет снижения использования глюкозы как топлива и развития ожирения, т. е. за счет перевода организма преимущественно на жировой путь энергетического обеспечения. Следовательно, и для плода, и для ребенка в стадии роста «жировая энергетика» необходима.

Но живая природа не отказывается в процессе естественного отбора от тех своих эволюционных достижений, которые служат обеспечению продолжения жизни вида. Поэтому если даже ожирение возникает вне связи с потребностями развития и роста организма (например, вследствие переедания, снижения физической активности или, что особенно важно, возрастных изменений саморегуляции), продукция холестерина печенью увеличивается.

В главах 6 и 7 рассматривались механизмы возрастного ожирения. Сейчас мы попытаемся разобраться в том, почему ожирение увеличивает уровень холестерина в крови и почему при избыточной концентрации холестерин накапливается в тканях, вызывая различные заболевания, чаще всего — атеросклероз.

Когда в организм попадает пищи больше, чем необходимо, в крови повышается и содержание глюкозы. Скорость использования глюкозы снижается также в процессе нормального старения (глава 11). Избыточная глюкоза не может сразу вся сгорать: емкость энергетической топки лимитирована. Соответственно избыток глюкозы стимулирует избыточное поступление в кровь инсулина. В печени под влиянием избытка инсулина из продуктов, возникающих из глюкозы и из жирных кислот, образуется большое количество триглицеридов (т. е. жиров), а также холестерин. Оба эти вещества, будучи водонерастворимыми, не могут покинуть печень самостоятельно. В печени строится более сложная частица-агрегат, содержащая белки-носители (апопротеины) для триглицеридов и холестерина. Эти частицы обозначают термином «липопротеиды».

В составе одного из таких липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) триглицериды и холестерин покидают печень, чтобы с током крови транспортироваться в ткани. Здесь энергетические и структурные липопротеиды разделяются. Триглицериды как жир дают энергию, а большая часть холестерина из остатка ЛОНП с помощью рецепторов липопротеидов низкой плотности, расположенных на мембране клеток, и ферментов переходит в конечном итоге в состав новых частиц — липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Эти же рецепторы преимущественно транспортируют ЛНП внутрь клетки, где после ряда этапов свободный холестерин включается в каркасы мембран клеток. Так через механизм ожирения обеспечиваются потребности, связанные с развитием и ростом организма.

Когда же ожирение возникает в организме, уже закончившем свой рост, то в клетки тоже будет попадать избыток холестерина, но в клетки, Деление которых уже не должно происходить столь интенсивно, как ранее. Это относится и к клеткам, образующим стенку сосудов, причем вследствие некоторых особенностей поступления холестерина в эти клетки его концентрация в сосудистой стенке увеличивается параллельно увеличению концентрации в крови ЛНП — холестерина. (Имеется ряд механизмов поступления холестерина в клетки: через рецепторы ЛНП, путем транспорта в клетку по градиенту концентрации — нерегулируемый эндоцитоз; реже — путем фагоцитоза ЛОНП и ЛНП, например макрофагами.) Избыток холестерина начинает откладываться в сосудистой стенке, открывая путь к заболеванию, которое обозначается словом «атеросклероз». (В медицине классификация болезней, связанных с атеросклерозом, дается на основании клинических проявлений болезни: например, ишемическая болезнь сердца, сосудистые поражения мозга; но в контексте данных очерков рассматриваются не медицинские, а биологические закономерности развития атеросклероза.)

Хотя содержание холестерина в стенках крупных артерий и аорте увеличивается параллельно увеличению содержания холестерина в крови, что и характеризует, по существу, атеросклероз, клинические осложнения этого процесса связаны в значительной мере с очаговыми поражениями, чаще всего обусловленными развитием атеросклеротической бляшки.

Сравнительно недавно было установлено, что в основе каждой атеросклеротической бляшки находится скопление гладко-мышечных клеток, образующих наряду с соединительной тканью остов крупных сосудов. Считают, что каждая отдельная бляшка происходит из одной родоначальной мышечной клетки. Атеросклеротическая бляшка — это, по существу, доброкачественная мышечная опухоль. Соответственно предполагается, что вирусы типа герпеса или химические канцерогены могут являться причиной развития такой мышечной основы бляшки. Весьма существенна и роль в этом различных повреждений сосудистой стенки, т. к. при ремонте повреждений из тромбоцитов поступают факторы роста, которые могут обусловить избыточную стимуляцию деления клеток в тканях сосудов. Наконец, метаболические и гормональные факторы — повышение концентрации в крови инсулина, соматомединов и холестерина (ЛНП) — также способствуют чрезмерному делению клеток сосудистой стенки и чрезмерному «склеиванию» тромбоцитов.

В конечном итоге возникает атеросклеротическая бляшка, где напластованы мышечные и соединительные элементы, буквально пропитанные холестерином. Вносят в структуру этой бляшки свою лепту и ЛОНП — липопротеиды, обогащенные жиром (триглицеридами). Наконец, вследствие избыточного синтеза триглицеридов и холестерина в печени может изменяться структура их белков-носителей (апопротеинов), что обусловливает через иммунологические механизмы повышенное поступление частиц ЛНП в сосудистую стенку.

Как видим, в основе возникновения атеросклероза — жизненно необходимый процесс, обеспечивающий деление клеток; только работает теперь этот физиологический механизм неправильно и избыточно.

Надо сказать, что организм не так уж беззащитен в отношении атеросклероза. Во-первых, кроме липопротеидов, которые вносят холестерин в клетку (ЛОНП и ЛНП), имеются липопротеиды высокой плотности (ЛВП), которые убирают излишний холестерин из клетки. Правда, сейчас установлено, что выработка предшественника ЛВП в печени уменьшается, если снижается физическая активность человека или повышается количество жира в организме и концентрация триглицеридов в крови, а это как раз обычно наблюдается и «с годами», и при ожирении. При учете изложенного, а именно — зависимости развития атеросклероза (и особенно его осложнений) от комплексов факторов, становится понятным, что повышение или снижение концентрации холестерина в крови не может в каждом отдельном случае точно характеризовать риск возникновения атеросклероза, а отражает вероятность этого риска при большом числе наблюдений.

Второй барьер защиты от атеросклероза создает иммунная система. В эту многокомплексную систему входят среди других макрофаги, или, как их иногда называли, клетки «мусорщики», которые путем фагоцитоза (поглощения), открытого еще великим И. И. Мечниковым, уничтожают отмершие клетки и различные крупные частицы (например, микробы и «капельки» жира). Между тем давно было замечено, что макрофаги, перегруженные жиром, не отвозят свой груз в коллекторы — лимфатические протоки, а как бы застывают на месте, будучи «отравленными» жиром.

Я усматриваю в этих «отравленных» жиром макрофагах одну из составляющих явления, которое квалифицирую как метаболическую (обменную) иммунодепрессию. Чтобы понять происхождение этого явления, еще раз обратимся к некоторым механизмам, возникающим во время беременности.

Две задачи организма по обеспечению самого процесса беременности связаны с интересующей нас сейчас проблемой. Одна из этих задач — создание условий для быстрого увеличения массы клеток плода. Мы уже говорили, что эта задача решается путем сдвига организма на жировой путь энергетики, обеспечивающей необходимый синтез холестерина для построения клеточных мембран. Вторая задача сводится к необходимости подавления клеточного (трансплантационного) иммунитета. Рассмотрим это подробнее.

На определенном этапе эволюции возникла иммунная система, которая, как это принято сейчас говорить, «отличает свое от чужого». Вначале считали, что иммунная система защищает организм от проникновения в него лишь микробов и вирусов. «Отличив» состав тела микроба от собственных белков, эта система способна использовать два механизма защиты. При одном из них белые кровяные шарики — лимфоциты (или, точнее, их потомки — плазмошггы) вырабатывают защитные белки — антитела, которые обладают «сродством» к чужеродным белкам микроба и благодаря этому нейтрализуют их. Лимфоциты, с которыми связана выработка антител, обозначаются как Б-лимфоциты. Это основные носители так называемого гуморального иммунитета. С током крови антитела разносятся по организму.

Второй механизм защиты — клеточный иммунитет, т. е. защита, осуществляемая непосредственно иммунными клетками — тимусзависимыми лимфоцитами, или Т-лимфоцитами. В свою очередь, Т-лимфоциты подразделяются на несколько подгрупп: лимфоциты памяти, лимфоциты-помощники, лимфоциты, подавляющие активность Б-лимфоцитов (Т-супрессоры), и др.

Наконец, в этом кратком перечислении основных действующих факторов иммунной системы следует назвать А-клетки, или макрофаги, т. е. клетки-пожиратели. Все три основные системы иммунитета — клеточная, гуморальная и А-клетки — находятся в сложном взаимодействии, выделяя, в частности, особые вещества, которые координируют их работу.

Белки, образующие структурную и функциональную основу каждой клетки, хотя и сложены у всех живых существ из одних и тех же элементов, имеют, однако, различный количественный и качественный набор этих «строительных блоков». Именно эти различия и определяют как индивидуальность состава тела у тех или иных видов живых организмов, так и особые свойства каждого отдельного индивидуума одного и того же вида. Поэтому каждый организм по-своему уникален и неповторим. Одним из следствий этого является несовместимость тканей.

Оплодотворенная яйцеклетка включает в себя свойства (наследственность) материнского организма, т. е. «свое», но в равной мере наследственность отцовского организма, т. е. «чужое». Такая клетка является своеобразным чужеродным трансплантатом. Этот сплав «своего» и «чужого» распознается иммунной системой. В соответствии с законами клеточного, или трансплантационного, иммунитета плод, казалось бы, должен быть отторгнут материнским организмом. Почему же этого не происходит?

Есть несколько причин. В частности, лимфоциты памяти еще в эмбриональном периоде «запоминают» белки собственного тела, запоминают раз и навсегда, признавая их своими. И это свойство иммунологической системы, по существу, одно из важнейших сохранения постоянства внутренней среды организма. Направлена ли деятельность иммунной системы против тканей, микробов, вирусов, грибков или против поврежденных тканей собственного тела, или, наконец, против изменных свойств своих же клеток (что происходит при их злокачественном превращении), во всех этих случаях ее цель — сохранять постоянство состава тела. При этом защита от микробов и некоторых вирусов главным образом осуществляется гуморальным иммунитетом, или Б-лимфоцитами, тогда как чужие клетки удаляются с помощью клеточного, или трансплантационного, иммунитета (Т-лимфоцитов). В обоих случаях на разных стадиях иммунологической защиты работают также макрофаги.

Для поддержания гомеостаза иммунная система должна находиться во взаимодействии с другими главными гомеостатическими системами, и прежде всего с адаптационной и энергетической. Мы уже говорили о том, как основной гормон защиты — кортизол, продукция которого резко повышается в условиях стресса, не только создает антистрессор ну ю защиту, но и вызывает угнетение или перестройку иммунитета. (Концентрация кортизола повышается и при поступлении антигенов в организм, причем гормональные продукты деятельности лимфоцитов передают соответствующие сигналы в гипоталамус, что увеличивает, в частности, уровень АКТГ — гормона, стимулирующего секрецию кортизола.) С другой стороны, один из основных элементов энергетического гомеостата — гормон роста в определенных условиях улучшает состояние иммунитета.

Влияние ряда гормонов на систему иммунитета известно уже около 30 лет. Однако лишь относительно недавно стало ясно, что жир угнетает иммунитет. Вначале рядом исследователей было обнаружено, что в основе этого явления лежит образование из ненасыщенных жирных кислот (т. е. жидкого, растительного масла) особых веществ — простагландинов, часть которых угнетает иммунитет. В дальнейшем, однако, нам стало ясно, что угнетение иммунитета происходит всегда, когда в организме возникает сдвиг в сторону усиленного использования в качестве топлива жирных кислот, причем не только ненасыщенных, но и насыщенных, и что это подавление иммунитета не имеет отношения к образованию простагландинов.

Прежде чем рассмотреть, какие метаболические факторы вызывают подавление иммунитета, вернемся еще раз к роли Т-лимфоцитов в осуществлении клеточного иммунитета. В крови циркулируют почти исключительно зрелые лимфоциты. Если сравнить Т-лимфоциты с красными кровяными шариками — эритроцитами, то бросается в глаза некоторая несправедливость в «распределении труда». Эритроциты без устали работают, перенося к тканям кислород, тогда как лимфоциты вроде бы беззаботно путешествуют по организму. Но бездействие лимфоцитов кажущееся: они спокойны лишь до тех пор, пока не обнаружит себя «враг» — все то чужое, что отличается от организма, в котором живет лимфоцит.

Т-лимфоциты обладают поистине удивительным свойством. Пока нет угрозы, они ведут себя как обычные клетки: живут, стареют и затем погибают. Но как только мембрана Т-лимфоцита получает сигнал о появлении каких-либо «чужих» белков, происходит серия удивительных превращений, в результате которых зрелый лимфоцит вновь обретает молодость и с ней — способность к делению. Каждая появившаяся клетка, если «враг» продолжает проявлять себя, очень скоро может вновь вступить в цикл деления. Благодаря этому число клеток прогрессивно возрастает, и «враг» подвергается мощной атаке многократно увеличивающейся армадой лимфоцитов.

В этой способности зрелого лимфоцита к делению можно видеть аналогию с непрекращающейся потенцией к делению у амебы. Различие состоит лишь в том, что у амебы стимул к делению возникает под влиянием поступления пищи, а для лимфоцита стимул приходит из окружающей среды, в которой обнаруживает себя «враг» — чужой белок (антиген).

Но и для потенциально бессмертной амебы окружающая среда играет первостепенную, прямо-таки жизнеопределяющую роль, ибо именно от внешних факторов зависит реальная длительность ее существования. Когда в окружающей среде накапливаются токсические вещества, то они могут вызвать гибель сразу всех поколений одноклеточных организмов, обладающих потенциальным свойством бессмертия. Но если для амебы такой средой является окружающая ее среда обитания, то для лимфоцитов средой обитания является организм-хозяин, прежде всего кровь и лимфа. Продолжая аналогию, можно предположить, что вопрос о жизни и смерти у Т-лимфоцитов, так же как и у амебы, решается в зависимости от свойств среды обитания.

Накопление в крови и лимфе токсических продуктов может вызывать отравление лимфоцитов, которые в результате этого утратят способность к делению.

Жирные кислоты и холестерин, а также, возможно, инсулин, т. е. совокупность жизненно необходимых веществ, когда концентрация их в крови повышается сверх меры, и становятся теми токсическими веществами, которые ограничивают деление и, следовательно, жизнь Т-лимфоцитов. Каждый из этих факторов играет свою специальную роль.

Когда в организме происходит переключение на жировой тип обеспечения энергией, жирные кислоты включают механизм воспроизводства глюкозы (глюконеогенез,). Это достигается тем, что жирные кислоты не только активизируют ферментные системы, превращающие аминокислоты (белки) в глюкозу, но и поставляют необходимые аминокислоты, способствуя разрушению Т-лимфоцитов.

Что касается холестерина, то он, как и в любую другую клетку, поступает в лимфоцит главным образом в составе липопротеидов низкой плотности. Но когда в мембране лимфоцита накоплено чрезмерное количество холестерина, мембрана становится менее пластичной, и ее способность воспринимать сигналы, порождаемые антигенами (митогенами) и факторами роста, снижается или даже утрачивается. В результате снижается или утрачивается способность лимфоцита к делению. Но если количество Т-лимфоцнтов при появлении «врага»- антигена — не увеличивается должным образом, то страдают многие, если не все, реакции клеточного иммунитета. Действительно, исследования нашей лаборатории показывают, что нормализация состава внутренней среды (и соответственно — улучшение показателей иммунитета) сочетается со снижением холестерина в лимфоцитах и восстановлением их способности к делению.

Накопление холестерина в лимфоцитах, происходящее в процессе старения, не столь уж простой процесс. Подобно тому как в целом организме существуют механизмы поддержания стабильности (гомеостаза), схожие механизмы действуют и в каждой клетке тела. Например, если холестерин поступает из крови в клетку, то собственный синтез холестерина в клетке должен снизиться, и тем самым должно восстановиться равновесие. Если концентрация холестерина в мембране лимфоцитов с возрастом увеличивается, то это означает, что по каким-то причинам гомеостаз клетки нарушается. Поскольку нарушение холестеринового гомеостаза в клетке зависит от факторов внутренней среды, то следует считать, что обменные сдвиги, связанные с повышением в крови концентрации глюкозы, холестерина, триглицеридов, жирных кислот и инсулина, обусловливают накопление холестерина в лимфоцитах.

Наконец, повышение уровня инсулина в крови уменьшает число рецепторов инсулина и тем снижает чувствительность лимфоцита к инсулину — гормону, который необходим для усвоения глюкозы. Это, в свою очередь, понуждает лимфоцит к чреватому опасностями жировому способу питания. Все это вместе приводит к снижению активности клеточного иммунитета, к снижению, вызванному метаболическими, или обменными, факторами. Соответственно это явление или вновь выделенная нормальная болезнь была обозначена мною как метаболическая иммунодепрессия.

Следовательно, метаболическая иммунодепрессия должна возникать во всех тех случаях, когда происходит сдвиг в сторону усиленного использования в качестве топлива жирных кислот вместо глюкозы. Такая ситуация возникает и во время беременности. В этих условиях повышение в крови уровня жирных кислот, ЛНП — холестерина и инсулина, свойственное «жировой энергетике», угнетая клеточный иммунитет, вероятно, является одним из защитных факторов, предотвращающих отторжение плода как чужеродного трансплантата.

Таким образом, сдвиг во время беременности на жировой способ энергетики создает, с одной стороны, метаболические условия для быстрого увеличения клеточной массы плода, чему, в частности, служит повышение синтеза холестерина, а с другой — вызывает подавление активности клеточного (трансплантационного) иммунитета, чему, в свою очередь, также способствует повышение уровня холестерина в крови. Вот так одновременно решаются две кардинальные задачи развития нового организма.

Подчеркнем, что метаболическая иммунодепрессия распространяется на клеточный иммунитет, но не затрагивает гуморальный иммунитет. Будь иначе, т. е. если бы метаболические факторы тормозили активность всех отделов иммунной системы, то угнетение гуморального иммунитета, который направлен главным образом на противодействие развитию инфекций, сделало бы организм во время беременности чрезвычайно уязвимым. Это было бы несовместимо со стратегией жизни находить в процессе эволюции оптимальные способы решения задач, имеющих отношение к развитию организма.

Достигается это избирательное влияние обмена веществ на иммунитет тем, что лимфоциты-супрессоры, о которых уже говорилось, относятся к классу Т-лимфоцитов. Но именно активность Т-лимфоцитов подавляется «жировой энергетикой», а так как Т-супрессоры тормозят активность Б-лимфоцитов, вырабатывающих антитела против микробов, то гуморальный иммунитет при наличии метаболической иммунодепрессии не страдает. Напротив, напряженность гуморального иммунитета в этих условиях нередко возрастает, что имеет в определенных условиях и неблагоприятные последствия, способствуя развитию так называемых аутоиммунных поражений, например поражений суставов. Поэтому, в частности, по мере старения наряду со снижением клеточного (трансплантационного) иммунитета увеличивается частота обнаружения антител к собственным тканям, что и является одним из существенных факторов в возрастном увеличении частоты аутоиммунных заболеваний.

Таким образом, механизм возникновения метаболической иммунодепрессии при «нормальной болезни беременного организма» биологически целесообразен.

Но этот же механизм начинает функционировать и при любом ожирении, не связанном с беременностью. Именно такое явление наблюдается при нормальном старении, о чем мы еще отдельно поговорим (глава 11); при хроническом стрессе, например, в условиях «холодовой» и «географической» адаптации, когда снижается активность иммунологической защиты и нередко возникают хронические заболевания; при сахарном диабете, на фоне которого столь часты инфекционные процессы; при атеросклерозе, когда метаболическая иммунодепрессии мешает макрофагам-«мусорщикам» убирать из сосудов излишний жир и холестерин.

Вскрытие механизма метаболической иммунодепрессии позволяет добиваться восстановления и даже нормализации иммунитета. В отличие от утверждения, что возрастное снижение клеточного иммунитета якобы обусловлено истощением или нарушением деятельности родоначальных иммунных клеток, из которых образуются циркулирующие в организме Т-лимфоциты, можно теперь говорить о роли функциональных (метаболических) факторов в возрастном снижении активности этого типа иммунитета.

Этот вывод не противоречит роли и других факторов в возрастном снижении иммунитета, например, связанных со снижением продукции гормонов тимуса. Более того, можно думать, что устранение метаболической иммунодепрессии может способствовать более эффективному влиянию этих гормонов. Что касается повреждения или истощения запаса иммунных клеток, то эти явления, вероятно, играют роль, но намного позже того периода, когда начинается метаболическая иммунодепрессия. И хотя пути нормализующих воздействий будут рассмотрены в специальной главе, здесь нелишне сказать, что о функциональном, т. е. в определенных условиях обратимом, характере метаболической иммунодепрессии «знает» сама живая природа: инстинктивное снижение аппетита во время многих заболеваний, вероятно, повышает из-за временного прекращения поступления жира иммунобиологическую защиту организма. (Хотя при голодании использование жира из депо организма увеличивается, однако снижается уровень в крови инсулина и холестерина, т. е. устраняется влияние двух важных компонентов механизма метаболической иммунодепрессии. Поэтому при недлительном голодании состояние клеточного иммунитета улучшается.)

В этой главе была сделана попытка выявить то, что объединяет атеросклероз и метаболическую иммунодепрессию как друг с другом, так и с механизмами развития и роста организма. Иными словами, и атеросклероз, и метаболическая иммунодепрессия существуют как болезни потому, что механизм их формирования служит до этого развитию и росту организма, а также репарации (ремонту) поврежденных клеток. Однако отклонение гомеостаза, которое происходит в процессе нормального старения, включает эти механизмы, когда в них уже нет необходимости, или резко усиливает их действие, например, при починке повреждений сосудистой стенки. В результате физиологические, целесообразные механизмы начинают формировать патологические процессы.

Конечно, автору значительно труднее будет обосновать положение, что все то, что способствует возникновению метаболической иммунодепрессии и атероклероза, создает также условия и для возникновения рака. Но об этом в следующей главе.