Глава 10. Рак и канкрофилия.

Никогда не удастся полностью предотвратить зарождение рака, но вполне реально устранение его как болезни: в этом противоречии проявляется различие и связь между вероятностными и закономерными событиями в процессе развития рака.

Раковые клетки в экспериментальных условиях можно пересаживать из одного организма в другой, поддерживая тем самым существование опухоли значительно более длительное время, чем может жить организм, в котором они возникли. Поэтому если в наиболее общей форме определять, чем отличается раковая клетка от нормальной, то главное различие заключается в следующем: изменения, свойственные раковой клетке, обязательно превращают обычную телесную (соматическую) клетку с ограниченным временем жизни в потенциально бессмертную. Такая клетка как бы становится организмом без внутренних причин смерти, длительность жизни которого определяется состоянием среды обитания, подобно тому как это имеет место у некоторых видов простейших организмов. Следовательно, механизм ракового перерождения закреплен в аппарате наследственности клетки, т. е. рак — это прежде всего проблема клеточная.

За прошедшие несколько лет значительно возросла сумма знаний о раке. В популярной печати и в научных прогнозах появилось много сообщений, в которых предсказывается близкое разрешение проблем происхождения и диагностики рака, а быть может, и его лечения. Что же произошло в этом отношении?

В течение многих лет разработка проблем онкологии сводилась преимущественно к выяснению роли различных факторов в развитии рака.

В результате этой огромной работы было установлено, что рак возникает под влиянием:

• многих химических веществ (которые соответственно были обозначены термином «канцероген», т. е. «порождающие рак»);
• ионизирующего излучения, а также ультрафиолетовых лучей, и даже солнечного света, действие которого может, например, увеличивать частоту рака кожи и меланом (особого рода опухоли из пигментных клеток-родинок);
• ряда гормонов, например женских половых гормонов;
• некоторых инертных материалов, например пластинок из пластиков и волокон определенных сортов асбеста;
• многочисленной группы вирусов.

Наиболее поразительным во всем этом является то, что все эти разнообразные факторы, казалось бы, не имеющие общих свойств, способны вызвать превращение нормальных клеток в раковые, для которых, чем бы ни обеспечивалась такая трансформация, характерно именно наличие общих свойств.

Из всего этого очевидно, что различные агенты, вызывающие злокачественную трансформацию клетки, что-то изменяют в жизнедеятельности самой клетки. За последние годы именно эти изменения стали предметом успешного изучения.

Раньше было принято считать, что агенты, вызывающие рак, всегда приводят к возникновению мутации, т. е. производят принципиальные изменения в наследственных свойствах клетки. Иными словами, предполагалось, что каких-то свойств в нормальной клетке нет, например свойства потенциального бессмертия, а мутация обусловливает появление этого свойства. Теперь это представление изменилось коренным образом.

Было выяснено, что в каждой нормальной клетке (у всех обследованных видов живых существ — от дрожжей, дрозофилы и до человека) имеются особые гены, которые способны превратить нормальную клетку в раковую. Соответственно эти гены были обозначены как «раковые гены», или «онкогены». Большинство онкогенов в нормальной дифференцированной клетке взрослого организма не функционируют (или почти не функционируют), тем самым лишая клетку и свойства бессмертия. Но само существование онкогенов в каждой клетке (причем поразительная консервативная сохранность в течение почти двух миллиардов лет эволюции, если судить по предполагаемому времени происхождения дрожжей, в которых тоже обнаружены онкогены) не могло бы иметь места, если бы онкогены не играли какой-то очень важной роли и в деятельности нормальной клетки. Некоторые онкогены, например клеточный онкоген с-тус, являются частью системы, которая активизируется при нормальном делении клетки.

Для того чтобы понять сущность гипотезы, описывающей эту роль, необходимо остановиться на вопросе о значении гормонов в обеспечении жизнедеятельности клеток (см. глава 1). Обычно гормоны выделяются эндокринными железами в кровь, с током которой они разносятся по всему организму, обеспечивая многочисленные и разнообразные влияния на клетки. Например, транспорт в клетку глюкозы из внеклеточной среды является сложным процессом, требующим энергии и работы специальных белков-переносчиков, расположенных в наружной мембране клетки. Процесс транспорта контролируется инсулином. Без этого гормона транспорт глюкозы практически прекращается, и возникает сахарный диабет: клетки начинают голодать нз-за отсутствия глюкозы несмотря на значительное повышение ее концентрации в крови. Инсулин также стимулирует поступление в клетку аминокислот и ряда других веществ, причем, только обладая определенными запасами этих материалов, клетка может вступить в цикл деления (размножения). Примечательно, что и в целостном организме в видоизмененном виде сохраняется подобная же зависимость. Возрастное включение репродуктивной функции у девушек происходит тогда, когда масса жира (потенциального энергетического материала) достигает определенного количества. Поэтому у многих физкультурниц и балерин, у которых за счет большого накопления мышечной ткани снижено количество жира, в более позднем возрасте, чем в норме, происходит включение репродуктивной функции. Но в раннем эмбриональном периоде эндокринных желез еще нет, например, поджелудочная железа, где вырабатывается инсулин, начинает функционировать на 12-й неделе развития человеческого плода. Вместе с тем эмбриональные клетки (так же как, впрочем, и раковые) нуждаются в гормональном обеспечении транспорта глюкозы в клетки.

Такая потребность обеспечивается тем, что эмбриональные клетки осуществляют секрецию особых инсулиноподобных гормонов. Эти гормоны действуют на ту же клетку, которая их выделяет. Данное явление было обозначено как аутокринная секреция, т. е. секреция клеткой гормонов для самой себя. Соответственно производимые эмбриональными клетками гормоны можно называть аутогормонами. Все инсулиноподобные аутогормоны — по своему строению небольшие белки, и, следовательно, в клетке, продуцирующей аутогормон, функционирует ген, который обеспечивает его синтез (или группа генов, если учесть, что эмбриональная клетка продуцирует не один, а несколько гормонов). Эти гены, как мы увидим дальше, относятся к классу онкогенов. Многие клетки различных неэндокринных тканей продолжают секретировать гормоноподобные вещества и в зрелом организме в течение всей его жизни. Это явление относится прежде всего к так называемым сывороточным (тканевым) факторам роста.

Вместе с тем по мере развития плода и появления эндокринных желез организм переходит под общий гормональный контроль, а аутокринная секреция гормонов прекращается (или уменьшается), что достигается за счет механизма блокирования (репрессирования) действия соответствующих «эмбриональных» генов. Поэтому можно предполагать, что при злокачественной трансформации клетки, т. е. при превращении нормальной клетки в раковую, происходит дерепрессия (разблокирование, или активация) эмбриональных генов или, точнее, группы генов. Помимо той роли, которую эти эмбриональные гены играют в сложном процессе эмбрионального развития или в процессе дифференцировки клеток и тканей, они необходимы и для энергетического обеспечения процесса деления клеток.

Раковые клетки в значительно больших количествах, чем нормальные, «здоровые», потребляют глюкозу. Известно, что глюкоза может энергетически использоваться или в цикле брожения, т. е. давать энергию без участия кислорода, и тогда конечным продуктом обмена глюкозы является молочная кислота, или в цикле дыхания (с потреблением кислорода), в котором конечными продуктами являются углекислый газ и вода. Еще в 30-е гг. в классических исследованиях немецкого ученого Отто Варбурга было показано, что в раковых клетках в 10–30 раз увеличена интенсивность брожения. Естественно было бы уже сразу после открытия Варбурга задаться вопросом: каким образом в раковые клетки попадают столь большие количества глюкозы, обусловливающей громадное (по клеточным масштабам) накопление молочной кислоты?

Этот вопрос, однако, так и не был задан, хотя раковую опухоль стали называть «ловушкой» азота и глюкозы, как будто для того, чтобы играть роль «ловушки», не надо усиления транспорта глюкозы в клетку и соответственно нет необходимости выяснить, чем обеспечивается это усиление.

Необходимость ответа на такой вопрос стала особенно очевидной после того, как было выяснено, что явление злокачественной трансформации клетки связано с дерепрессией, или активацией, онкогенов. В частности, было обнаружено, что один из вирусов вызывающий злокачественную трансформацию клетки, а именно вирус саркомы Рауса, содержит в своем геноме всего четыре гена, и лишь один из этих генов имеет отношение к возникновению трансформации. Соответственно данный ген был квалифицирован как трансформирующий ген, или онкоген. После того как было доказано, что подобный же ген имеется и в нормальной клетке, — последний был обозначен как протоонкоген (или клеточный онкоген).

Все злокачественные заболевания разделяют на две группы, основываясь на происхождении исходных (нормальных) клеток: на рак, когда исходной является эпителиальная (покровная) клетка, и и на саркому, когда исходными являются соединительнотканные клетки. (Существует серия доказательств, что не вирусный онкоген был когда-то «встроен» в клеточный набор генов — геном, а наоборот, что некоторые вирусы «захватили» и «включили» в свою структуру определенные клеточные гены, которые выполняют роль вирусных онкогенов, когда эти вирусы попадают в клетки и вновь встраиваются в их геном. Поэтому клеточный онкоген и обозначают с приставкой «прото», т. е. первоначальный.) В настоящее время в различных вирусах и в клетках обнаружено более 20 онкогенов.

Наконец, были открыты продукты деятельности ряда онкогенов, а именно — кодируемые ими белки, которые соответственно были обозначены как трансформирующие белки, или онкобелки. Что касается саркомы Рауса, то он был обозначен как онкобелок р60 (соответственно своей молекулярной массе 60 килодальтон). Принимая во внимание, что все гены осуществляют свое действие не непосредственно, а через кодируемые ими продукты, стали думать, что онкобелок р60 и есть тот активный элемент которым прямо или косвенно осуществляется превращение нормальной клетки в раковую. Поэтому, естественно, возник вопрос, что является ключевым механизмом в этом действии онкобелка?

Было выяснено, что многие онкобелки — это ферменты, осуществляющие фосфорилирование (присоединение фосфата) к аминокислоте (тирозину или серину) различных клеточных белков. Такое изменение в структуре белков вызывает их активацию, что может приводить к возникновению следующего эффекта и т. д., т. е. к каскаду взаимосвязанных множественных изменений.

В этом каскаде имеется, однако, особо важный элемент — появление трансформирующего фактора роста (кратко ТФР), или, как мы его обозначаем, онкофактора. Если описанные выше события (дерепрессия, или активация, клеточного протоонкогена или внедрение в геном клетки вирусного онкогена с последующим появлением онкобелка) совершаются внутри клетки — в ее ядре и цитоплазме, то ТФР обнаруживается вне клетки и тем самым, по определению, является представителем аутокринной секреции, или аутогормоном. Как и обычные гормоны, ТФР действует на клетку через рецепторы, расположенные на наружной (клеточной или плазматической) мембране.

Хотя ТФР является третьим элементом в цепи событий, однако можно утверждать, что обычно ТФР в этой системе — конечный действующий элемент: именно он запускает ту серию изменений, которая необходима для возникновения трансформированной клетки, а онкоген и онкобелок обеспечивают условия для появления и проявления действия ТФР. Этот вывод следует главным образом из работ американского биолога-вирусолога Г. Тодаро и его сотрудников. Ими было показано, что добавление ТФР, полученного из среды, в которой растут клетки саркомы, к среде, где находились клетки соединительной ткани (фибробласты), придавало последним все черты трансформированных клеток. Конечно, такое превращение нормальных клеток в злокачественные было временным, так как по условиям опыта система работала только за счет добавления ТФР без участия онкогена и онкобелка.

В настоящее время считается, что клетки, в частности фнбробласты, способные к сохранению вне организма в так называемой культуре клеток, уже находятся в предраковом состоянии, и поэтому достаточно лишь ТФР для их трансформации. В реальной же ситуации злокачественной трансформации онкоген действовал бы постоянно, соответственно постоянной была бы аутосекреция ТФР, и поэтому стойко бы поддерживалось трансформированное состояние клетки.

Итак, с открытием онкофакторов действие «раковой драмы» выносится из глубин клетки на ее поверхность, где события развиваются уже не внутриклеточно, а внеклеточно во взаимодействии со средой, омывающей клетки, из которой идет доставка в клетку пластических и энергетических веществ (рисунок 5).

Теперь вернемся к вопросу о феномене Варбурга и о причине накопления молочной кислоты в злокачественных клетках.

Вначале считали, что накопление молочной кислоты в раковой клетке связано со снижением использования продуктов превращения глюкозы в окислительных процессах, идущих с потреблением кислорода, что, в свою очередь, приводит к сдвигу обмена веществ в сторону процесса брожения. Но после 1950 г., когда стало вполне уже ясно что механизм окисления глюкозы в раковой клетке не нарушен, накопление продуктов брожения (молочной кислоты) можно было объяснить только за счет усиления транспорта глюкозы в злокачественные клетки. Это умозаключение должно было бы привести к выводу о наличии какого-то гормона, обеспечивающего повышенный транспорт глюкозы в раковые клетки. Теперь ясно, что основным кандидатом на эту роль является ТФР.

Таким образом, о необходимости агентов, подобных ТФР, т. е. факторов, обеспечивающих повышенный транспорт глюкозы в злокачественные клетки, можно было просто догадаться — намного прежде, чем они были открыты.

Когда реально были открыты ТФР, схема основных этапов трансформации нормальной клетки стала выглядеть как трехкомпонентная цепь событий: первый этап в этой цепи связан с активацией протоонкогена в ядре клетки, второй — с выявлением внутри клетки онкобелка — продукта деятельности онкогена и третий — с появлением онкофактора или его рецепторов.

В ту пору, когда система была еще двухкомпонентной (Дильман В. М., Благосклонный М. В., 1980), мы предположили, что именно онкобелок обеспечивает так называемую инсулинизацию клеточной мембраны, т. е. обеспечивает механизм повышения транспорта глюкозы в злокачественную клетку. Это предположение было высказано в 1980 г., а в 1984 г. появилось сообщение о том, что онкобелок, кодируемый онкогеном егв — В, располагаясь на клеточной мембране, может выполнять роль рецептора для эпидермального фактора роста. Кроме того, недавно было показано, что антитела против онкобелка р60 взаимодействуют с рецепторами инсулина и, следовательно, этот онкобелок может, вероятно, осуществлять эффект инсулинизации клеточной мембраны. Казалось бы, что после открытия ТФР предположение об «инсулинизации клеточной мембраны» теряет свое значение, так как именно ТФР является тем агентом, который, подобно всем другим ростовым факторам (или гормонам), действует на рецепторы клеточной мембраны, обеспечивая тем самым повышение потока глюкозы (и других строительно-питательных веществ) внутрь клетки.

И все же, как выяснилось совсем недавно, наше предположение не устарело. Напротив, независимо от него и в совершенно иной форме оно нашло себе соответствие в серии очень впечатляющих работ, ставших предметом широко распространяемой средствами массовой информации научной сенсации, излагаемой, однако, несколько неточно. Но именно в этой неточности, как видно, и кроется небывалый интерес к сугубо точным открытиям. Слово «онкоген», которое можно было увидеть лишь в специальных изданиях, теперь вполне уместно выглядит в газетных сообщениях. Эта сенсация, в частности, в газете «За рубежом» (1983 г., № 36) излагалась примерно так.

В один из майских дней 1983 г. специалист по химии белка Р. Дулитл, обрабатывая на ЭВМ очередной массив данных, касающихся структуры различных белков, ввел в компьютер опубликованные другими авторами данные о структуре выделяемого тромбоцитами фактора роста (ВТФР, или, как обозначено в упомянутой газете, PDGF). Машина выдала неожиданный результат: этот фактор поразительно похож на ранее открытый онкобелок, кодируемый онкогеном саркомы обезьян. Иными словами, то, что присуще одному из типов злокачественной трансформации, и то, что находится в обычных кровяных пластинках, главной функцией которых является остановка кровотечений при ранениях, — одно и то же или, точнее, почти одно и то же. Это создавало у многих впечатление о приближении к «последней тайне рака». Но пожалуй, не менее поразило и то, что в соответствии с духом научно-технического прогресса открытие было сделано на ЭВМ. В результате выдающиеся по замыслу, по длительности и трудности научные исследования печать превратила в «техническую» сенсацию. Правда, в конечном итоге все это оказалось весьма полезным, поскольку способствовало концентрации внимания общественности на проблеме онкоген — онкобелок — онкофактор.

Что касается неточностей, то они прежде всего заключаются в следующем. Все началось не в мае 1983 г., а на несколько лет раньше. Во всяком случае, уже в 1980 г. Карл Хелдин и соавторы из Швеции опубликовали работу, в которой подчеркивалось сходство химических и биологических свойств ТФР, выделяемого клетками саркомы человека, с одной стороны, и выделяемым тромбоцитами фактором роста, с другой. Это сходство состояло в том, что оба этих фактора — как обычный тромбоцитарный, так и саркоматозный — действуют на клетку через одни и те же рецепторы ее наружной мембраны. Развивая эти исследования, научная группа, в которую входил К. Хелдин, в том же 1983 г., но уже без внезапного «озарения» ЭВМ, установила значительную степень структурного подобия между ВТФР и онкобелком, кодируемым вирусным онкогеном.

Другая сторона этих сенсационных открытий заключается в том, что онкобелок, или второе звено в трехкомпонентной системе, может соответствовать онкофактору, или третьему звену в системе трансформации нормальной клетки в раковую. Все это означает, что онкобелок в таких случаях должен выполнять и функцию фактора роста, т. е., находясь внутри клетки, он должен обеспечивать транспорт питательных и строительных веществ.

Но ведь именно такое свойство было приписано нами в 1980 г. онкобелку как фактору, обусловливающему «инсулинизацию клеточной мембраны». Этим, вероятно, и обеспечивается один из двух вариантов транспортного механизма питательных веществ в злокачественные клетки, а именно вариант, в котором они нуждаются в наличии сывороточных факторов роста. В другом варианте, а именно — в трехкомпонентной системе — это свойство обеспечивается онкофактором (ТФР), и тогда раковая клетка становится автономной, т. е. она приобретает способность к делению независимо от внешних ростовых факторов.

Как и любой фактор роста, ТФР после действия на свой рецептор (в котором внутренняя часть является ферментом, как и у многих других ростовых факторов) вызывает включение серии посредников, в частности белков, обеспечивающих транспорт глюкозы и активацию фосфокиназных внутриклеточных ферментных систем. Исходя из этого для злокачественной трансформации клетки необходимо, чтобы дерепрессировался не только онкоген, кодирующий аутосекрецию ТФР, но и онкоген, кодирующий синтез его рецепторов. Может наблюдаться и такой вариант механизма злокачественной трансформации, при котором онкобелок сразу выполняет роль активированного рецептора (без участия онкофактора) или даже роль внутриклеточных посредников, что означает возможность злокачественной трансформации без участия и ТФР, и его рецепторов (А. Г. Голубев и В. М. Дильман, 1983, М. В. Благосклонный, 1985). В целом, ТФР заставляет клетку возвратиться в свое прошлое состояние, т. е. к состоянию эмбрионального периода.

Такая генетическая перестройка происходит то под влиянием ТФР, то непосредственно онкобелков, повышение продукции которых обусловлено активацией протоонкогенов, причем протоонкогены и их продукты — онкобелки — осуществляют эту перестройку деятельности клеток различными способами.

В настоящее время уже известно несколько механизмов активации онкогенов вследствие повреждения генетического аппарата. Главными из них являются следующие:

1. транслокация (перемещение) гена или группы генов из одной хромосомы в другую, где онкоген не только выходит из-под контроля блокатора, но и попадает под влияние активирующей (промоторной) системы. Так, например, при развитии одного из видов лимфомы клеточный онкоген из 8 хромосомы попадает в 14 хромосому, причем на новом месте этот онкоген подвергается постоянной стимуляции со стороны регуляторного гена (промотора), который в норме управляет скоростью выработки антител;
2. транспозиция онкогена — перемещение его в пределах той же хромосомы;
3. амплификация (умножение одного и того же гена), что приводит к возрастанию и дозы гена, и кодируемых онкобелков;
4. интеграция вирусного онкогена с геномом клетки или повреждение генетического аппарата вирусами;
5. так называемая точечная мутация, в результате которой происходит замена всего лишь одной аминокислоты в онкобелке, например замена в онкобелке р21 в 12 положении аминокислоты глицина на валин;
6. снижение процесса метилирования ДНК, что зависит первично уже не от изменения в структуре самой ДНК, а от нарушения ферментативных механизмов.

Вероятно, однако, что точечная мутация в тех случаях, когда возникает злокачественная трансформация клетки, часто сочетается с перемещением онкогена в хромосоме или попаданием его в другую хромосому. Отметим также, что механизм злокачественной трансформации клетки обычно реализуется действием не менее двух онкогенов, причем свойство «потенциального бессмертия» и свойство злокачественного роста обеспечиваются различными генетическими сдвигами.

В последние годы радужные надежды в онкологии прежде всего связаны с открытием онкогенов, т. е. с проникновением в самую «сущность» рака. Но еще в первом издании этой книги я писал (стр. 206):

Вместе с тем гипотеза об «инсулизации клетки» перенесла действие «раковой драмы» из глубин клетки (где находится пока еще не доступный раковый ген) на ее поверхность, где располагаются мембранные рецепторы. Это означает, что если с помощью антител к этим рецепторам их заблокировать, то размножение раковой клетки должно приостановиться, и такая клетка станет доступной мишенью для иммунологической противоопухолевой защиты».

В 1983 г. Г. Корпентер и соавторы сообщили, что антитела к рецептору эпидермального фактора роста блокируют онкологическую активность фактора роста саркомы, и, несомненно, в этом сообщении ясно видится начало нового направления поиска противоопухолевых средств.

В стратегии раковой клетки есть еще один элеменг, который необходимо учитывать при разработке путей воздействия на опухолевый процесс.

Клетки, как и организмы в замкнутой популяции, могут испытывать голод от переуплотнения, так сказать, перенаселенности. Избежать этого клетка может путем передвижения в другие места организма, т. е. метастазирования. Но для того, чтобы клетка прижилась в чужих тканях, она должна использовать какой-то специальный способ. Что это за способ, пока не ясно, но идея общности между эмбриональными и злокачественными клетками подсказывает, что в подобной же ситуации находится и оплодотворенная яйцеклетка. Она также должна «приживиться» в положенном месте. Возможно, что именно этому служит выработка специального гормона — хорионического гонадотропина. Ведь разве не поразительно, что этот гормон начинает продуцироваться уже через несколько делений после оплодотворения! Он же находится и в мембране раковых клеток и даже в мембране некоторых микробов, которые поселяются у больных раком. Трудно даже вообразить, как поступает информация из раковых клеток к этим микробам, но наиболее вероятно, что она переносится онкофакторами.

Несомненно, что поиском чувствительных к онкофакторам биологических объектов (микроорганизмов, простейших и просто некоторых соматических клеток) не следует пренебрегать при разработке методов обнаружения опухолей. В 1984 г. была установлена химическая структура и осуществлен синтез одного из онкофакторов, в который входит 50 аминокислот, причем онкофакторы могут выделяться из организма с мочой. Пока же намечается еще одна цель — иммунологическая нейтрализация хорионического гонадотропина в попытках найти противодействие стратегии раковой клетки. В частности, в нашей лаборатории недавно было показано, что иммунологическая нейтрализация хорионического гонадотропина существенно тормозит в эксперименте рост злокачественной опухоли.

Итак, мы обсудили начальные этапы злокачественной трансформации клетки. Эти этапы связаны с повреждающим действием как внешних, так и внутренних факторов, и избежать такого действия, например, повреждения, вызванного свободнорадикальными реакциями, практически (и теоретически) невозможно (глава 11). В свете этого становится понятным, почему никогда медицине не удастся полностью предотвращать само зарождение рака, тем более что такой процесс первоначально относится к одной клетке, и поэтому он не может быть обнаружен никакими средствами. Но весь процесс злокачественной трансформации и особенно последующие стадии развития рака, безусловно, могут быть предотвращены.

По существу, так оно и происходит во многих случаях в реальной ситуации — ведь частота повреждений генетического аппарата, которые могли бы привести к развитию рака, в сотни раз выше, чем частота клинического возникновения рака. Эта разница обусловлена как многокомпонентностью самого процесса злокачественной трансформации клетки, в котором имеется несколько стадий, на каждой из которых процесс может остановиться, так и наличием в организме систем, деятельность которых направлена на устранение трансформированной (раковой) клетки. Кратко рассмотрим оба эти явления.

Уже несколько десятилетий назад при изучении в эксперименте возникновения рака кожи была обнаружена двухстадийность этого процесса. А теперь становится очевидным, что количество стадий может быть значительно большим. Мы ограничимся рассмотрением трех четко очерченных стадий.

После нанесения на кожу канцерогена в малой дозе часто создается впечатление, что никакой патологии не возникает: опухоли не появляются, а при микроскопическом исследовании клеток кожи в них не обнаруживается каких-либо изменений. Однако, если после воздействия канцерогеном нанести на кожу некоторые вещества, которые сами по себе никогда не вызывают рак, то через определенное время обнаруживаются опухоли. В первоначальных экспериментах таким веществом являлось кротоновое масло, о котором было известно, что оно вызывает сильную воспалительную реакцию. В дальнейшем из кротонового масла было выделено около 25 веществ (так называемых диэфиров форбола), которые действуют таким же образом, как и само масло, хотя они уже не обладают выраженным воспалительным эффектом. Исходя из этих экспериментов в процессе злокачественной трансформации были разграничены две стадии — стадия инициации, которая обусловливается повреждающим влиянием канцерогена на генетический аппарат клетки, и стадия промоции (продвижения), которая обусловливается действием обычно неканцерогенных веществ, соответственно получивших наименование промоторов.

То, что эти стадии существуют не только в условиях эксперимента, но и в подобных им реальных ситуациях, следует из многочисленных наблюдений. Например, в 40–50 гг. в зарубежной медицине часто использовались лучи Рентгена для лечения воспалительных процессов (нередко хронического воспаления миндалин) и для облучения увеличенного в размерах тимуса (в тот период железы с невыясненным для организма значением, см. глава 9). В обоих случаях в поле облучения попадала и щитовидная железа. В результате через 10–30 лет у облученных лиц резко увеличивалась частота возникновения рака щитовидной железы. Но непосредственный повреждающий эффект лучей Рентгена очень кратковременен, а именно к этому только периоду облучения следует отнести инициацию (возникновение) злокачественного процесса. Из этих наблюдений следует вывод, что в течение многих лет клетки могут находиться в предраковом состоянии, прежде чем под влиянием какого-то уже другого фактора (промотора) из них начнет развиваться опухоль.

Подобного типа достоверных примеров, в отношении которых точно известен временной промежуток между инициацией злокачественного процесса и его клиническим выявлением, имеется сейчас много. Согласно современным взглядам, скрытый период между канцерогенной инициацией и клиническим выявлением опухолевого процесса составляет в среднем не менее 10 лет. Несомненно, однако, что этот вывод неверен для тех случаев, где рак возникает у детей (в редких случаях даже в период их внутриутробного развития), а также в молодом возрасте. Причины этого противоречия будут рассмотрены ниже.

После того как первоначально возникшая трансформированная клетка становится действительно злокачественной (т. е. клеткой, прошедшей стадию н инициации, и промоции), в организме начинается формирование опухоли. Причем по мере увеличения числа опухолевых клеток, т. е. по мере того, как они все более удаляются по происхождению от исходной раковой клетки, изменяются и свойства этих клеток в направлении все более высокой степени злокачественности, вероятно, в связи с активацией дополнительных онкогенов. Эта третья стадия в развитии рака обозначается как стадия прогрессии.

Имея все это в виду, в современной онкологии следующим образом трактуют вопрос о причинах возрастного увеличения частоты рака.

Как известно, между 20-ю и 65-ю годами частота рака увеличивается почти в 100 раз. Принято считать, что это нарастание обусловлено главным образом увеличением длительности экспозиции человека к действию разнообразных химических канцерогенов — ведь известно, что, чем выше доза канцерогена, полученная за определенное время организмом, тем выше вероятность возникновения рака. Причем канцерогены могут не только вызвать повреждения генетического аппарата, ведущие к возникновению рака, но и стимулировать деление клеток, что требуется для прохождения стадии промоции. Из всего этого нередко делают вывод, что достаточно снизить в окружающей среде концентрацию канцерогенов (или устранить канцерогены полностью), и этим будет предотвращено возникновение более половины опухолей, наблюдающихся у человека. Однако подкупающая наглядность такого подхода во многом упрощает существо дела.

Рассмотрим результаты одного из современных экспериментальных наблюдений, выполненных иммунологом Робертом Гудом и его сотрудниками. В процессе селекции (отбора) были выведены так называемые раковые линии, или породы, животных, в частности раковые линии мышей. У одной из таких линий к пятому месяцу жизни в 71% случаев возникает рак молочной железы. Вместе с тем когда пищевой рацион животных был искусственно снижен на 37% от рациона свободного питания, то к этому же сроку ни у одной мыши опухоли еще не возникали.

Данное наблюдение не является уникальным. Начиная с 40-х гг. накапливаются подобного рода результаты, показывающие, что вероятность развития рака определяет не только время и интенсивность действия канцерогенного агента, но и состояние организма. л 

Но может быть, все то, что получено в эксперименте, не имеет отношения к возникновению рака у человека? Нет, напротив, многочисленные статистические наблюдения свидетельствуют: ожирение увеличивает вероятность возникновения всех видов опухолей у человека. Следовательно, если развитие рака зависит от длительности влияния канцерогенных факторов, то у тучных время течет быстрее. Да и вообще, когда имеется в виду, что канцерогенное действие пропорционально длительности влияния канцерогенного агента на человека, надо помнить, что фактор времени не только может увеличивать дозу канцерогена, получаемую организмом, но и сам организм изменяется во времени, подчиняясь процессу старения. В частности, по мере старения закономерно развивается возрастное ожирение.

Как же может быть объяснено замедление наступления «ракового возраста» при ограничении калорийности диеты в эксперименте и, наоборот, ускорение «канцерогенного времени» при избыточной массе тела?

Представляется наиболее логичным искать это объяснение в пределах тех же закономерностей, которые определяют возрастное развитие атеросклероза и метаболической иммунодепрессии, или даже в более общей форме — тех законов, которым подчиняются развитие и рост организма.

Состояние организма может оказывать влияние на все стадии возникновения рака — инициацию, промоцию и прогрессию — и во многом определять, разовьется ли вообще рак как болезнь, а также, с какой скоростью будет происходить течение опухолевого процесса, если он все-таки возникнет.

Уже на стадии инициации организм не является беззащитным. Опуская здесь из рассмотрения различные пути обезвреживания канцерогенов в организме, следует лишь напомнить о существовании систем восстановления (репарации) повреждений структуры ДНК, т. е. ремонта структуры генов. В каждой клетке имеется сложный механизм отыскания повреждения в нитях ДНК, удаления поврежденных участков и последующего ремонта. Эта система репарации ДНК, как предполагают, возникла на заре возникновения жизни, когда основную роль в нанесении повреждений играли лучевые факторы Солнца, включая ультрафиолетовые лучи, действие которых на клетки усиливалось из-за отсутствия кислородной атмосферы (см. глава 11). Системы репарации ДНК защищают гены также и в стадии инициации рака, как это следует из данных о ряде генетических заболеваний, при которых имеют место врожденные нарушения в механизме репарации ДНК. При всех этих заболеваниях (пигментной ксеродерме, фамильном полипозе, анемии Фанконн и т. д.) в десятки и сотни раз по сравнению с обычной увеличена частота возникновения рака.

Но и после прохождения стадии инициации состояние организма влияет на развитие рака. Это следует из наличия длительного периода, в течение которого может не реализовываться стадия промоции после трансформирующего повреждения клетки. Как уже отмечалось выше, некоторые не имеющие отношения к организму вещества, например, форболовые соединения, являются промоторами опухолевого процесса. Но недавно на мембранах клеток были обнаружены рецепторы, через которые действуют форболовые промоторы. Следовательно, в организме имеются аналогичные им физиологические вещества, для которых, естественно, и предназначены указанные рецепторы. Тот факт, что скрытый период в развитии рака может достигать десятков лет, указывает, что в процессе старения организма промоторный эффект возрастает. Это означает, что при определенных условиях можно осуществлять противодействие такому возрастанию. В частности, хотя эффект промоции не сводится только к усилению процесса деления клеток, он всегда требует определенного числа клеточных делений, а это явление во многом контролируется факторами среды, омывающей клетки.

В этом отношении показателен следующий эксперимент. Когда с пищей и водой в организм поступает мало йода, который является составной частью гормона щитовидной железы, то концентрация этого гормона в крови снижается. Это снижение, ослабляя механизм отрицательной обратной связи, ведет к усилению деятельности того отдела гипоталамо-гипофизарной системы, который стимулирует функцию щитовидной железы. В результате повышенной стимуляции клетки щитовидной железы усиленно делятся, что увеличивает «рабочую площадь» органа. Такое компенсаторное увеличение направлено на восполнение недостатка гормона щитовидной железы. Но так как йода для построения гормона все же не хватает (по условиям эксперимента его содержание в пище и в воде снижено), то равновесие не восстанавливается, и щитовидная железа пребывает в состоянии постоянной повышенной стимуляции. В такой «перевозбужденной» железе возникают доброкачественные, а если избыточная стимуляция продолжается достаточно долго, то и злокачественные опухоли. Однако если в стадии возникновения доброкачественных опухолей начать вводить животным гормон щитовидной железы, равновесие в системе восстанавливается и развитие рака предотвращается.

Этот пример показывает, что одним из условий, способствующих развитию рака, является усиление деления клеток. Это условие настолько существенно, что клетки, которые во взрослом организме утрачивают способность к делению, вообще не превращаются в раковые клетки.

Наконец, мощной системой противоопухолевой защиты является иммунная система с ее различными подсистемами.

Крупнейший австралийский иммунолог Ф. Бэрнет развил идею о существовании «иммунологического надзора», который защищает организм от «чужих» клеток. Это явление хорошо известно. Оно наблюдается при пересадках (трансплантации) органов, например сердца или почки, а также при лечении некоторых болезней. Но, конечно, подобная ситуация не встречается в естественных условиях, за исключением периода беременности, когда иммунологический надзор материнского организма может вызвать отторжение плода, поскольку в нем, как в трансплантате, сочетаются и «свои» — материнские, и «чужие» — отцовские антигены.

Ф. Бэрнет предположил, что действие иммунологического надзора направлено в естественных условиях против опухолевых клеток. Поэтому у детей при генетической (врожденной) недостаточности трансплантационного иммунитета или при токсическом влиянии на иммунитет некоторых веществ частота возникновения рака увеличивается в 100–300 раз по сравнению с обычной. Можно думать, что относительно высокая частота злокачественных процессов у детей в возрасте до 15 лет чаще всего обусловлена какими-то дефектами в иммунной системе, в частности, вероятно, снижением противовирусного иммунитета. После этого возрастного периода частота злокачественных заболеваний снижается и вновь начинает нарастать лишь к 30 годам, когда может уже наблюдаться накопление повреждений, вызываемых не только вирусами, но и другими факторами канцерогенеза.

Система иммунологического надзора для выполнения своей защитной функции должна вначале ознакомиться с «чужими» для организма опухолевыми клетками. В свою очередь, сама степень чужеродности трансформированных клеток может весьма различаться. Например, если под влиянием химического канцерогена не только произошло деблокирование эмбрионального механизма деятельности онкогена, но и возникли истинные мутации, то это может создавать мутационную надбавку к чужеродности («мутационный шум»). С этой точки зрения можно объяснить, почему в эксперименте каждая опухоль, вызванная одним и тем же химическим канцерогеном, различается в иммунологическом отношении, тогда как все вирусные опухоли однородны.

В организме также функционирует так называемая естественная (натуральная) подсистема иммунной защиты, которая не нуждается в предварительном «обучении» для того, чтобы начинать противоопухолевую атаку.

Из всего изложенного можно сделать вывод, что каким бы фактором ни вызывалась злокачественная трансформация клетки, вероятность возникновения рака будет тем выше, чем большее количество клеток в ткани находится в состоянии деления, чем меньше активность клеточного (трансплантационного) иммунитета и функции макрофагов (клеток, играющих важную роль в «натуральной» системе противоопухолевого иммунитета) и чем ниже активность систем, восстанавливающих повреждения в структуре ДНК.

Каждое из этих трех условий может самостоятельно оказывать влияние на развитие опухолевого процесса, как это демонстрировалось выше на ряде примеров врожденной недостаточности систем иммунитета и репарации ДНК. Вместе с тем мною было выдвинуто предположение, что условия, способствующие развитию рака, создаются также теми гормонально-обменными (метаболическими) сдвигами, которые присущи нормальному старению (глава 11). На этом основании было сформулировано представление о канкрофилии (что буквально обозначает «любовь к раку») как об одной из нормальных болезней. Действительно, одним из компонентов канкрофилии является метаболическая иммунодепрессия, которая закономерно возникает в процессе нормального старения (глава 9). Между тем уже наличия сниженного иммунитета достаточно для увеличения вероятности возникновения рака.

Что же касается роли гормонально-обменных сдвигов в увеличении числа делящихся клеток, то оценка этого фактора далеко еще не закончена. По ряду подсчетов около 20% опухолей у человека возникает в так называемых эндокринно-зависимых органах. В этих случаях почти несомненно может быть документирована связь между возрастным усилением деления клеток и развитием рака (применительно к репродуктивным органам такие примеры приведены в глава 5). Кроме того, повышение в крови уровня липидов (холестерина и жиров) способствует делению клеток, что хорошо известно в отношении клеток сосудистой стенки (см. глава 9). Показано также, что «диабетическая кровь», в которой повышена концентрация липидов, стимулирует деление покровных клеток кишечника. Но картина в целом еще не ясна, тем более что стимуляция клеточного деления, вероятно, связана с влиянием не собственно липидов, а сывороточных факторов роста (соматомединов и выделяемого тромбоцитами фактора роста — ВТФР), концентрация которых в крови может увеличиться при определенных нарушениях жиро-углеводного обмена.

Часто ссылаются на то, что в старости количество делящихся клеток снижается несмотря на наличие обменных сдвигов и что поэтому «фактор деления» не может быть отнесен к компонентам возрастной канкрофилии. Но если учитывать, что скрытый период развития рака весьма длителен (см. выше), то сопоставление обменных сдвигов и интенсивности клеточного деления необходимо производить не в старческом возрасте, а в возрасте 35–45 лет, когда, вероятно, и максимальна частота инициации рака.

Совершенно не изучено также влияние возрастных обменных сдвигов на интенсивность процесса клеточного деления при повреждении клеток (или тканей), что более соответствует условиям развития рака. Например, из 10 курящих рак легких возникает примерно у одного человека. Однако, если среди курящих имеются лица с повышенным уровнем холестерина в крови, то вероятность возникновения рака увеличивается в 7 раз по сравнению с теми, у кого концентрация холестерина в крови снижена.

Наконец, не исключено, что метаболические сдвиги могут угнетать систему репарации ДНК, хотя этот вопрос еще недостаточно изучен.

Тем не менее уже сегодня, не дожидаясь выяснения всех теоретических аспектов проблемы канкрофилии, мы можем предпринять ряд мер, препятствующих возникновению рака. Так мною были предложены на основе представлений о канкрофилии новые подходы к профилактике рака. В конечном итоге, если эти подходы окажутся действенными, то «критерий практики» определит в значительной степени и отношение к теоретическим построениям, на основе которых разработаны практические меры. В экспериментальных условиях применение фенформина (препарата, уменьшающего нарушения в жиро-углеводном обмене веществ, свойственные старению, см. глава 16) привело к значительному снижению частоты рака, вызываемого как химическими канцерогенами, так и вирусом.

Представление о канкрофилии во многом объясняет и многочисленные данные (как экспериментальные, так и клинические) об увеличении частоты рака при избыточном питании и о противоположном влиянии, оказываемом рациональным ограничением калорийности диеты, т. е. оптимальным питанием. Из этого также следует, что состояние канкрофилии может являться не только результатом закономерных возрастных сдвигов в организме, но и возникать под влиянием неблагоприятных внешних воздействий, например при избыточном питании или повышенном содержании в рационе холестерина, жиров и т. д.

Таким образом, несомненно, что в профилактике рака существенную роль играют меры, направленные на уменьшение количества попадающих в организм канцерогенов. Это особенно существенно в отношении профилактики рака определенных органов, прежде всего рака легких и, вероятно, желудка. Но всегда надо учитывать, что реально устранить все экологические канцерогенные влияния невозможно, если к тому же иметь в виду канцерогенное действие вирусов или ультрафиолетового излучения. Обращает на себя внимание и то, что во всех промышленно развитых странах, т. е. в странах с достаточно высокой продолжительностью жизни, не более чем у 30% людей возникает рак. Условия жизни (и соответственно вид канцерогенной опасности) скорее влияют на выбор вида рака, чем на общую онкологическую заболеваемость. В частности, по мере того как в ряде стран в связи с изменением диетических факторов уменьшается частота рака желудка, увеличивается частота рака толстой кишки. Поэтому меры, направленные на индивидуальную профилактику, такие как нормализация обмена веществ (индивидуальный антиканцерогенез), при любых особенностях внешней среды всегда останутся необходимыми.

Конечно, канкрофилия, или сумма метаболических условий, способствующих развитию рака, возникает не только в процессе нормального старения или при нерациональном питании, но также под влиянием многих внешних и внутренних факторов. Рассмотрим некоторые из них.

Сейчас не вызывает сомнений, что хронический стресс способствует возникновению рака (или ухудшает его течение). Вместе с тем метаболические сдвиги, присущие стрессу (глава 2), соответствуют канкрофилии. Кроме того, показано, что главный стрессорный гормон — кортизол — может вызывать активацию вирусного онкогена, т. е. влиять и на стадию инициации рака. Отрицательные психические эмоции, гиперадаптоз (глава 4) и психическая депрессия действуют в этом отношении подобно хроническому стрессу.

Аналогичным образом все те факторы (или состояния), которые нарушают чувствительность гипоталамуса к регулирующим сигналам либо усиливают использование жира как топлива, способствуют возникновению рака. Так, избыточное освещение (помимо того, что ультрафиолетовая часть спектра вызывает определенные мутации в генах) повышает порог чувствительности гипоталамуса к регулирующим сигналам. В эксперименте на животных с помощью постоянного светового режима воспроизводятся некоторые виды опухолей.

Усиленная мобилизация жира, вызываемая никотином или избыточным поступлением кофеина из чая, из кофе, также в экспериментальных условиях усиливает развитие рака. Да и многие химические канцерогены, как видно, способствуют появлению опухолей не только вследствие повреждения генов, но и вследствие вызываемого ими нарушения обмена веществ, что позволило мне выделить понятие канцерогенного старения.

Наконец, сама опухоль действует на организм таким образом, что в нем происходят нарушения обмена веществ, как и при обычной канкрофилии.

Напротив, все то, что нормализует деятельность гипоталамуса и уменьшает использование жира как топлива, служит профилактике рака. Как уже отмечалось, таким именно путем оказывает свое благотворное влияние рациональная диета, высокая физическая активность и антидиабетический препарат — фенформин.

При изучении любой болезни исследователи стремятся выяснить причину ее возникновения, или этиологию («этио» — причина), и механизм ее развития — патогенез («патос» — страдание). Исходя из того, что рак может развиваться под влиянием различных причин (вирусов, химических канцерогенов, физических факторов и гормонов), выдающийся советский онколог Н. Н. Петров назвал рак полиэтиологическим (многопричинным) заболеванием. Но если учесть, что все эти причины вызывают одни и те же изменения в деятельности клетки, то можно сказать, что рак является полиэтиологическим, но монопатогенетическим заболеванием. Это означает, что все причины «запускают» один и тот же механизм злокачественного превращения клетки.

Помимо причин, существуют и условия, которые могут или способствовать, или, напротив, препятствовать развитию рака. Эти условия могут возникать эпизодически или быть постоянно действующим фактором. Так, канкрофилия — «любовь к раку», как и любовь вообще, может бьть или преходящей (если канкрофилия возникает под влиянием стресса или избыточного питания), или постоянной (когда в основе канкрофилии лежит нормальный или ускоренный процесс старения). В этом последнем случае в возникновении рака и особенно в возрастном нарастании его частоты играют роль как вероятностные (стохастические) факторы, которые «случайно» у того или иного человека вызывают инициацию злокачественного процесса, так и закономерные факторы канкрофилии, которые по мере старения увеличивают вероятность развития злокачественной опухоли из первоначально одной трансформированной клетки.

Вместе с тем известный английский онколог-теоретик Ричард Пито при рассмотрении причин возрастного нарастания частоты рака противопоставляет две гипотезы, которые он считает взаимоисключающими. Одна из них — гипотеза о ключевой роли канцерогенов, к адептам которой он относит себя; вторая — это гипотеза о роли гормонально-метаболических и иммунологических механизмов, разработанная в своем современном виде, как считает Р. Пито (1975), главным образом Ф. Бернетом и автором этих биологических очерков. В механизме возрастного снижения эффективности иммунологического надзора, по Ф. Бернету, лежит накопление мутаций в иммунных клетках и истощение иммунной системы, обусловленное генетически запрограммированным лимитом числа деления клеток тимуса.

Но на самом деле никакой альтернативы и необходимости однозначного выбора не существует, ибо в первом случае речь идет о внешней причине или о причинах инициации злокачественного процесса, а во втором — об условиях, способствующих возникновению этого процесса. В первом случае речь пойдет о случайном событии (хотя и с определенной вероятностью осуществления возрастающей по мере течения времени), тогда как во втором — о закономерных явлениях, развивающихся в процессе старения или под влиянием других причин нарушения обмена веществ. Поэтому неверно ни противопоставлять вклад каждого из этих явлений в канцерогенез (Р. Пито), ни объединять их (как это у В. Н. Анисимова, 1983–85 гг.), т. к. причины рака и условия для его развития — явления разные. Но именно условия канкрофилии во многом способствуют нарастанию частоты рака.

Все это и дает основания утверждать: одним из реальных способов, с помощью которых можно затормозить возрастное увеличение частоты рака, даже не познав еще до конца его природы, является нормализация обменных процессов и, в идеальном случае, всего гомеостаза в целом. Однако трудности на этом пути еще достаточно велики. Даже при самых благоприятных условиях внешней среды по мере старения закономерно, хотя и с различной скоростью, не только возникают нарушения гомеостаза, но и накапливаются повреждения на уровне клеток и тканей, обусловленные действием как внешних, так и внутренних повреждающих факторов. Это делает старение самой универсальной болезнью, и не только потому, что оно свойственно всем, но и потому, что старение несет в себе основные признаки всех нормальных болезней.