Паразит-благодетель выключает программу старения

«…И какой-то дурацкий сон о том, как я стал рыбой из породы лососевых и всю ночь
пытался понять, с кем можно договориться, чтобы не идти на нерест…»

Макс Фрай, Возвращение Угурбадо

Многие ученые допускают, что у человека может существовать генетически заданная программа старения, подобная той, что обнаружена у некоторых животных. Если она действительно есть, можно попытаться найти соответствующие ей гены и их продукты, определить порядок их работы, а затем воздействовать на слабые звенья, чтобы остановить хотя бы главные механизмы старения.

Хорошо известна жесткая программа старения у тихоокеанских лососей рода Oncorhynchus. Кета, горбуша, кижуч, чавыча, нерка, сима, нагуляв жир в водах Тихого океана, устремляются на нерест в реки, а вскоре после него стареют и погибают, устилая дно разлагающимися телами. Причина смерти рыб — вовсе не истощение. Даже когда лососи плывут в совсем короткие речки и ключи, где течение едва заметно, они все равно умирают через две недели или месяц после нереста, не израсходовав запасы жира.

Гибель рыб происходит именно в результате работы программы — каскада процессов, запускаемого какими-то стимулами. Ключевую роль здесь играют стероидные гормоны, в частности гормон стресса кортизол. Биологический смысл быстрой гибели родителей-лососей состоит в том, что их тела, разлагаясь, служат источником пищи для бактерий, а те — для мелких речных беспозвоночных, которых в свою очередь поедают маленькие подрастающие лососи.

Длительное время полагали, что программа старения действует неотвратимо, но в 1961 году О. Робертсон, а в 2002 году Т. Малдонадо (оба из США) сумели отменить ее, удаляя у неполовозрелых тихоокеанских лососей гонады или надпочечники. При этом жизненный цикл чавычи продлевался вдвое: с четырех до восьми лет.

Однако в природе есть пример естественного долголетия рыб того же семейства. На другом краю Евразийского материка, в Северной Европе, на нерест в реки приходит семга, Salmo salar. Некоторые ее особи живут до 13 лет, а нерестятся пять-шесть раз. Что и говорить, судьба семги разительно отличается от судьбы ее тихоокеанских собратьев. В чем же причина?

Ясли в жабрах

Доктор биологических наук В. В. Зюганов из Института биологии развития считает, что жизнь семге продлевает двустворчатый моллюск — жемчужница Margaritifera margaritifera (рис. 1, 2). Как и другие сидячие животные, она расселяется на личиночной стадии. Но личинки жемчужницы не свободно плавающие, а паразитические, так называемые глохидии.

Жемчужница приступает к размножению в конце августа—сентябре, то есть как раз тогда, когда на нерест приходит семга, а в реке еще плавают молодые лососи, не успевшие уйти в море. Оплодотворение происходит в мантийной полости ракушки-родительницы, а затем она выметывает свое потомство в воду (рис. 3). Там его главная задача — уцепиться за жабры проплывающего лосося, пока не кончились силы и не съели хищники. Крошка-личинка, хлопая створками, защемляет, если повезет, верхний слой жаберного лепестка (рис. 4). А дальше, как доказал Зюганов, личинки заставляют лосося построить им индивидуальные убежища. Вероятно, они выделяют какие-то еще не описанные регуляторные вещества.

Под действием этих веществ клетки эпителия собираются к личинке, наползают на нее и полностью скрывают. За 5–12 часов они образуют однослойную капсулу, а затем начинают делиться, и капсула становится многослойной (рис. 5, 6). В ней, в постоянных условиях, в богатой кислородом и питательными веществами ткани жабр, защищенные от хищников и прочих невзгод, глохидии растут, пока не увеличатся в десять раз (примерно от 50–70 до 400–500 мкм) и не созреют для самостоятельной жизни. Зюганов сравнивает семгу с суррогатной матерью, обеспечивающей моллюскам питание, рост, защиту и расселение. Когда приходит время появиться на свет (через 8–11 месяцев, в зависимости от температуры воды), капсулы разрываются, личинки выходят в воду и оседают на дно, чтобы начать долгую спокойную сидячую жизнь.

Корыстная благотворительность

А что же лосось? Казалось бы, освобождаясь из нежной эпителиальной ткани, личинки должны оставить после себя множество ранок. Учитывая, что жаберные лепестки обильно снабжены кровеносными сосудами, легко вообразить себе последствия — большую потерю крови или инфекцию. Однако ни того, ни другого не происходит: ранки быстро затягиваются и кровь из них не течет.

Более того, семга, вынашивая глохидиев, становится более живучей. Зюганов натолкнулся на это явление, занимаясь опытами по расселению жемчужниц. В прошлом веке M. margaritifera стала редким, исчезающим видом. К началу нашего столетия 99% ее популяций в мире вымерло из-за высокой чувствительности к загрязнению воды. Крупные воспроизводящиеся колонии остались только в России, в странах Фенноскандии и в Шотландии.

Образование капсулы: а — глохидий с помощью чувствительных хохолков (обозначены стрелками) определяет, что подплывает рыба; б — полчаса назад глохидий прицепился к жаберному лепестку; в — через 2 часа после прикрепления: клетки эпителия сползаются к глохидию (обозначен звездочкой); г — через 5 часов глохидии почти закрыты клетками эпителия, у которых нетипичная вытянутая форма; д-то же с большим увеличением (стрелкой обозначена слизь, выделенная глохидием); е — глохидий через 12 часов после внедрения полностью покрыт червеобразными клетками эпителия (указан стрелкой), второй (обозначен звездочкой) — еще нет; ж — через 24 часа капсула сформировалась, клетки эпителия снова стали плоскими.

В ходе исследования группа Зюганова должна была отлавливать лососей, заражать их определенной дозой глохидиев и отпускать в реку. Попутно пришлось оценивать, как эта процедура сказывается на состоянии рыб.

Эту же задачу нужно было решать и еще в одной работе. Колхоз «Всходы коммунизма», расположенный на Кольском полуострове, в начале 90-х наладил рыбалку по типу «поймал — отпустил». Такой «животнолюбивый» способ ловли очень распространен в Европе. Рыбак приезжает на реку, платит деньги, забрасывает спиннинг, выуживает семгу, фотографируется с ней, чтобы хвастаться перед друзьями, и отпускает добычу в воду. Несмотря на благие намерения рыболова, заглатывание блесны, пребывание вне родной стихии и позирование перед камерой для рыбы чаще всего оканчивается плохо. Остаются раны от крючков, страдает кожа. Нескольких десятков секунд на воздухе бывает достаточно, чтобы рыба начала задыхаться или получила термический ожог жабр, поскольку руки рыболова намного теплее воды. В общем, смертность среди рыб-отпущенников весьма высока.

Однако у семги из реки Варзуги шансов выжить оказалось больше, чем у рыбы из других рек Кольского полуострова. В чем дело? Зюганов предположил: в том, что там еще остались колонии жемчужниц. Для проверки были поставлены эксперименты. Ученые заражали часть лососей личинками жемчужницы (каждой рыбе доставалось от 1,5 до 2,0 тысяч глохидиев). Затем их, а также не зараженных личинками рыб доставали из воды, 45–60 секунд держали в руках, как это делали рыболовы, и от 5 до 25 суток выдерживали в садках в проточной речной воде, чтобы оценить выживаемость. Носители личинок оказались более устойчивыми к повреждениям (см. таблицу).

Еще одна группа наблюдений показала, что в главном русле Варзуги плотность расселения молодых, еще не выходивших в море лососей намного выше, чем в ее притоках, где жемчужницы нет. В реке эта величина достигает 100–170 рыб на 100 м² при обычной плотности 20–40 рыб на 100 м². При такой тесноте молодые лососи, которым инстинкт велит занимать определенную территорию и защищать ее, должны были бы находиться в хроническом стрессе из-за территориальных споров. Однако этого не происходит, и лососи неплохо уживаются друг с другом. У них нет признаков истощения нервной системы, в порядке иммунитет: они не болеют эпителиомами, не поражаются грибом сапролегнией и инфекционными заболеваниями. Зюганов связывает высокую плотность и хорошее здоровье рыб с тем, что в главном русле почти все они вынашивают личинки моллюсков.

Выживаемость зараженной и незараженной семги после повреждений

Ихтиологи давно обратили внимание, что из Варзуги молодь лосося скатывается в море при меньшей длине тела (10 см), чем из соседних рек (12–14 см), и не погибают в море. Вероятно, это тоже происходит из-за вынашивания личинок. При этом мальки из притоков уходят в море в среднем примерно на десять месяцев позже, чем мальки из главного русла.

Зюганов и его сотрудники заметили также, что зараженные личинками взрослые лососи не умирают после нереста осенью и не скатываются в море, а продолжают жить в реке. Ускоренное старение у них не наступает до следующего лета. В пресной воде они ничего не едят, и тем не менее накопленных в море запасов им хватает, чтобы дожить до следующего лета. Рыбы теряют до половины веса, но остаются подвижными и сохраняют обычный охотничий рефлекс — бросаются на блесну. Летом лососи скатываются в море, и только там большинство их погибает от истощения, однако наиболее сильные выживают. 10–40% приходят на нерест два или три раза.

Эти факты заставили по-новому посмотреть на отношения между глохидиями и семгой. Долгое время считали, что это паразитизм, что личинки ослабляют рыбу, повреждают ей жабры и затрудняют дыхание. На некоторых лососевых фермах в Норвегии даже ставили специальные фильтры, чтобы в воду с рыбами не попадали глохидии. Однако теперь становится ясно, что выгода обоюдная и отношения следует считать симбиозом.

Есть и еще один важный вывод: паразит может замедлять старение хозяина и стимулировать его устойчивость к стрессам.

Зачем жемчужницы делают своим хозяевам такой подарок? Биологический смысл этого состоит, видимо, в следующем. Личинкам для завершения паразитической фазы развития требуется около 1500 градусо-дней. В холодных речках Северной Европы годовая сумма градусо-дней составляет 1750, так что глохидии созревают долго: от 8 до 11 месяцев. Поэтому для моллюсков важно, чтобы лосось, заразившийся осенью, не умер от быстрого старения, а дожил до следующего лета.

Палеонтологические данные свидетельствуют, что жемчужница и семга вместе эволюционировали в Европе не менее 8 млн лет. Зюганов предполагает, что за это время моллюск мог внедрить в лосося свои «гены долголетия». Это могут быть гены, работающие во многих тканях и выполняющие одинаковые функции в разных организмах, такие, как гены антиоксидантной системы, регуляторных систем, контролирующие устойчивость к голоданию или недостатку кислорода.

У самих жемчужниц такие гены, скорее всего, есть. Даже у столетних моллюсков до недавнего потепления климата не отмечали болезней, паразитов и опухолей. Вероятно, особи-старожилы погибают не от старческих недугов, а из-за непрерывного роста: их раковина к концу жизни становится слишком тяжелой, чтобы вытаскивать ее из песка и гальки.

Предположение о внедренных генах звучит сомнительно. Генетики не знают подобных случаев. Однако оно могло бы объяснить, почему в реках, где уже нет жемчужницы, семга остается на голодную зимовку в реке после нереста и выживает даже без личинок.

Кстати, тихоокеанские жемчужницы живут меньше европейских. Гладкая жемчужница M. laevis населяет азиатские реки (на Сахалине и в Японии), где доживает до 30–40 лет. Американская жемчужница M. falcata обитает в Калифорнии и достигает максимального возраста 45–60 лет. Личинки обоих видов развиваются на лососях рода Oncorhynchus. И в азиатских, и в американских реках намного теплее, чем в Северной Европе, и глохидиям требуется в 8–10 раз меньше времени: 30–45 суток. В Японии местная жемчужница «созревает» на кете и нерке, которые нерестятся в сентябре. Ко времени нереста и последующей смерти хозяина жемчужница успевает закончить метаморфоз. В Калифорнии хозяин моллюска — чавыча — нерестится в июле, а местная жемчужница успевает пройти паразитическую стадию в мае—июне. И в том, и в другом случае личинкам нет необходимости продлевать жизнь хозяина, чтобы завершить свой метаморфоз.

Другие предположения

Можно ли объяснить приведенные факты по-другому? Может быть, на севере Европы семга живет дольше, чем тихоокеанские лососи, потому что там ниже температура и замедлен обмен веществ? Однако горбуша, которую в 70-х годах пробовали акклиматизировать в Белом море, поголовно погибала после нереста в реках Варзуге, Умбе, Керети, так что низкие температуры не отдаляли ее смерть.

Но может быть, европейская жемчужница вовсе не продлевает жизнь семги? Может быть, в биологии самой этой рыбы не заложено жесткое действие программы старения, а личинки пользуются этим и не спеша растут на хозяине, пока он жив? Тогда непонятно, почему отнерестившийся лосось, потерявший половину веса, не уходит по течению в море, чтобы откормиться в теплых водах Гольфстрима, а еще несколько месяцев остается в реке, терпя голод и холод.

Продление жизни лосося и его голодовка в зимней реке становятся понятными, если допустить, что личинка моллюска секретирует в организм семги вещества, влияющие на поведение рыбы, замедляющие старение и стимулирующие устойчивость к стрессам.

Иммунитет

Внедрение глохидий в жабры, вероятно, включает в себя процессы молекулярного узнавания. В экспериментах европейская жемчужница не развивалась на жабрах тихоокеанских кеты, нерки и чавычи, a M. falcata из Калифорнии погибала на жабрах атлантического лосося.

Вероятно, развитие личинок контролирует иммунная система, поскольку жабры контактируют с внешней средой, и в этом органе должен быть налажен иммунный контроль. У неподходящего хозяина капсула не образуется, или даже если она начинает формироваться, то не позже пяти суток после заражения ткани хозяина разрастаются и отторгают личинку, как в организме отторгается чужеродный орган.

У подходящего хозяина часть личинок погибает из-за выработки антител к их водорастворимым веществам — их убивает иммунная система рыбы. Зюганов считает, что для выживания личинок важен срок образования эпителиальной капсулы. Если она сформируется до пика иммунного ответа, глохидий пройдет метаморфоз, если нет — погибнет. Слабых личинок на ранних стадиях развития убивают макрофаги, и только часть их преодолевает иммунный барьер рыбы. С помощью иммунной системы семга регулирует также количество глохидиев и лишних отторгает.

Развитие и рассасывание капсулы: а — на поверхности эпителиальных клеток лосося восстановились микрогребни, которые увеличивают площадь газообмена; б — через 40 дней после заражения диаметр капсулы 200 мкм, в — многослойная капсула в разрезе; г — глохидий вылупился, капсула начала рассасываться; д — через несколько дней капсула почти рассосалась.

Личинки умеют не только стимулировать клетки хозяина к миграции и делению. Дважды они вызывают массовые некрозы клеток хозяина: во время внедрения и во время выхода из капсулы. Однако в течение 1–2 суток после выхода паразита из лосося тысячи опустевших капсул с рваными краями одновременно рассасываются: это можно объяснить стимуляцией апоптоза.

Поведение

У лососей поведение определяется не только нервной, но и эндокринной системами. Они контролируют такие инстинкты, как импринтинг (запоминание химического состава воды в месте рождения), хоминг (возвращение в реку, в которой родились), охрана территории и икры, взаимодействия между особями. В этом участвуют гипоталамус и гипофиз.

По-видимому, глохидии понижают активность гипоталамуса семги, перевозбужденного после нереста, чтобы он производил обычное количество гормонов гипофиза. Это могло бы ингибировать включение программы старения у рыбы. Вспомним, что тихоокеанский лосось погибает от повышения активности цепочки: гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников — увеличение продукции гормона кортизола — атрофия тимуса и снижение иммунитета — повышение содержания в крови сахара, жирных кислот, холестерина, гормона инсулина — смерть от инсультов, а также инфарктов миокарда и почек.

Мы похожи на рыб

В 1986 году профессор В. М. Дильман обратил внимание на то, что гормональные сдвиги при старении лосося и человека практически совпадают. У человека во много раз медленнее происходит то, что стремительно протекает у горбуши. Он предположил, что старение и связанные с ним системные болезни (например, атеросклероз и гипертония) возникают не из-за ослабления деятельности систем, регулирующих энергообеспечение, адаптацию и размножение, а в результате их усиления и перенапряжения. Когда активность гипоталамуса возрастает, он, как и другие подкорковые структуры, становится менее чувствительным к сигналам отрицательной обратной связи и вызывает неоправданно большое накопление липидов, рост артериального давления и другие неблагоприятные проявления.

Нейроэндокринная и иммунная системы у всех позвоночных животных, от рыб до человека, построены по единому проекту. Вероятно, личинка жемчужницы каким-то образом нейтрализует старческие изменения в регуляторной системе лосося: гипоталамус — гипофиз — периферические эндокринные железы — гипоталамус. Зюганов предполагает, что глохидии через кровь постоянно снабжают нервные клетки хозяев антидепрессантами и, возможно, нейромедиаторами или их предшественникам. Предварительный анализ показал, что паразит-симбионт секретирует в кровь хозяина водорастворимые вещества (в том числе аминокислоты, пептиды и гликопротеины).

У нас много общего с рыбами. Это не только сходный план строения тела, но и многие нейроэндокринные механизмы управления жизнедеятельностью. Личинки жемчужницы научились влиять на один из таких процессов у лосося — старение. Не сможем ли и мы воспользоваться подобными приемами, чтобы продлить свое долголетие?

Шаги в этом направлении уже делаются. В. В. Зюганов объединил вытяжку из жабр лососей, вынашивающих личинок жемчужницы, мукус колюшки (см. № 10 «Химии и жизни» за прошлый год) и коньяк, создав эликсир «Арктика». Жабры брали в тот момент, когда глохидии выделяли рассасывающие капсулу вещества. О продлении молодости с помощью этого препарата говорить пока рано, однако он уже показал хорошие результаты при некоторых болезнях, связанных с дезадаптацией, например при депрессиях. Есть обнадеживающие сообщения о лечении больных с опухолями. Биологи и медики все ближе подходят к тонкой настройке разнообразных клеточных процессов регуляторами, созданными самой природой.

По статье: Зюганов В. В. Парадокс паразита, продлевающего жизнь хозяина. Как жемчужница выключает программу ускоренного старения у лосося. Известия РАН. Серия биологическая, 2005, № 4, с. 435.

«Химия и жизнь» (№ 2, 2006 г.)