Критика теорий старения: Свободно-радикальная теория

По материалам книги геронтолога Алексея Бойко «Contra spero. В поисках утраченного бессмертия» М. 2016

Суть гипотезы:

До сих пор популярна гипотеза свободных радикалов Дэнхама Хармана (Harman, 1956) которой объясняют не только механизм старения, но и патогенез ряда возрастных заболеваний людей: сердечно-сосудистых болезней, сахарного диабета, онкогенеза и ряда других патологий.

Эта гипотеза исходит из того, что все молекулярные, клеточные и физиологические проявления старения — результат повреждений и их накопления со временем в молекулах ДНК, клетках, тканях и органах живых существ. Эти повреждения, как правило, вызваны пагубным действием свободных радикалов (Harman,1956). По определению свободные радикалы это атомы или молекулы, которые имеют один или больше неспаренных электронов на внешнем электронном уровне, поэтому свободные радикалы очень реакционноспособны. В клетке свободные радикалы образуются как побочный продукт биохимических процессов, и если не происходит их дезактивация репаративными и защитными системами клетки, то они повреждают белки, липиды, нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК) и т. д. Накопление большого количества таких повреждений среди функциональных молекул в клетках нарушает ход их нормальной работы, с результатом увеличения вероятности клеточной смерти; в случае многоклеточных организмов — накопленные клеточные повреждения являются причиной многочисленных заболеваний и, в конечном счете, смерти организма в целом.

В 70-х годах прошлого века Харман усовершенствовал свою гипотезу, указав на ключевую роль митохондрий в образовании свободных радикалов, повреждающих содержимое клетки, частности ДНК. Проще говоря, именно продуцируемые митохондриями свободные радикалы могут быть причиной старения (Harman, 1972).

Действительно, митохондрии эукариот в клетках продуцируют львиную долю свободных радикалов. При этом супероксид-радикал и/или гидроксид-радикал, в норме образуются в дыхательной цепи митохондрий, и тем самым обеспечивая синтез АТФ — основной энергетической молекулы в клетках. (Murphy, 2009).

Усовершенствованная свободно-радикальная гипотеза старения была переименована в митохондриальную теорию старения и получила широкое признание в научном сообществе. (Для справки: на сей день существует несть числа вариантов свободно-радикальной гипотезы старения).

Опуская дальнейшие детали «эволюции» свободно-радикальной гипотезы старения, отметим только, что современные варианты этой гипотезы связывают старение многоклеточных организмов с окислительным стрессом.

Если верить Википедии, то окислительный стресс иначе оксидативный стресс (англ. oxidative stress) это повреждение клетки в результате окислительных процессов. Как правило, живые существа жизни сохраняют восстанавливающую среду внутри своих клеток. «Редокс-статус» клетки поддерживается специализированными ферментами. Нарушение этого статуса вызывает повышение уровня токсичных реактивных форм кислорода, таких как пероксиды и свободные радикалы. В результате действия реактивных форм кислорода важные компоненты клетки, например, липиды и ДНК окисляются. Таким образом оксидативный стресс представляет собой значительное увеличение клеточного редокс-потенциала или существенное снижение восстановительной способности клеточных редокс-пар, например, окисленный/восстановленный глутатион.

При небольших нарушениях в клетке её исходное состояние может быть возвращено, но оксидативный стресс значительного уровня, как правило, вызывает клеточную смерть.

Наиболее опасная часть оксидативного стресса — это генерирование реактивных форм кислорода: свободных радикалов и пероксидов (веществ, содержащие пероксогруппу -О-О-, например, пероксид водорода Н₂О₂). Один из наименее реактивных форм кислорода, супероксид (ион молекулы О₂ с неспаренным электроном, то есть свободный радикал со временем жизни от миллисекунд до секунд, который способен спонтанно дисмутировать с Н₂О в О₂ и Н₂О₂ спонтанно или в присутствии переходных металлов) превращается в более агрессивные реактивные формы кислорода (гидроксильный радикал и др.), что создаёт угрозу повреждения окислением многим клеточных компонентов: липидам, ДНК и белкам. Реактивные формы кислорода постоянно образуются в клетке, но в норме уровень их концентрации настолько мал, что в клетке они либо инактивируются с помощью антиоксидантной системы, либо в клетке происходит замена повреждённых молекул. Таким образом реактивные формы кислорода, образующиеся в качестве побочных продуктов нормального клеточного метаболизма (в основном из-за небольшой утечки электронов в дыхательной цепи митохондрий, а также других реакций в цитоплазме), не вызывают повреждения клетки. Однако уровень реактивных форм кислорода, превышающий защитные возможности клетки, вызывает серьёзные клеточные нарушения (например, истощение АТФ) и как результат разрушение клетки. В зависимости от силы стресса клетки могут погибнуть в результате апоптоза, когда внутреннее содержимое клетки успевает деградировать до нетоксичных продуктов распада, или в результате некроза, когда сила оксидативного стресса слишком велика. При некрозе клеточная мембрана нарушается и содержимое клетки высвобождается в окружающую среду, что может в результате повредить окружающие клетки и ткани.

Также, следует отметить, что иммунная система ряда форм использует оксидативный стресс для борьбы с патогенами.

Свободно-радикальная гипотеза старения имеет огромное число ярых сторонников и столько же ярых противников. Появились экспериментальные данные доказывающие отсутствие связи между окислительным стрессом и старением (van Raamsdonk, Hekimi, 2009).

Критика гипотезы

А. Бойко первым обратил своё внимание на удивительный парадокс: у птиц максимальная продолжительность жизни, так же как у млекопитающих, сохраняет тенденцию увеличиваться с увеличением размера. Однако максимальная продолжительность жизни птиц намного выше (иногда на порядок), чем у млекопитающих того же размера, а суммарные затраты энергии у птиц на протяжении жизни на единицу массы намного превышают расчетные согласно энергетического правила поверхности, даже с учетом поправок Сейчера. По В. А. Гусеву (2000), изолированные митохондрии мозга, печени и сердца голубя потребляют в 2–3 раза больше кислорода, чем у крыс, но при этом митохондрии голубя продуцируют только на 30% или чуть больше того объема перекиси водорода Н₂0₂, что генерируют митохондрии крыс. Исходя из этого факта, В. А. Гусев (2000) большую максимальную продолжительность жизни птиц объясняет их более совершенными, чем у млекопитающих, митохондриальными процессами.

Мнение В. А. Гусева (2000) было бы резонным и адекватным, если бы мы смогли куда-нибудь спрятать таких птичек как колибри.

Колибри

Отряд колибриобразных (Trochiliformes) состоит из одного семейства очень маленьких птиц — колибри (Trochilidae); примерно 300 видов. Колибри единственные в мире птицы, которые способны подобно вертолёту зависать и летать назад и даже боком.

Масса особей среди видов колибри колеблется от самого маленького вида — колибри-пчёлки (Mellisuga helenae) размером со шмеля весом от 1,6 г и ниже до 1 г. Максимальная масса достигает у самого крупного вида — исполинского колибри (Patagona gigas) 20 г и длины тела 19–20 см.

Думаю, что читателя нашего сайта удивит совершенно другой факт: большинство видов колибри потребляет в день энергии больше, чем среднестатистический человек (Best, 2006). Но этот факт удивлять не должен, например, колибри-пчёлка во время питания нектаром должна зависнуть в воздухе перед цветком, совершая более чем 90 взмахов крыльями в секунду, и при этом сосать нектар. Безусловно, для такого образа жизни, сравнимого разве с 27-м подвигом Геракла требуется фантастическое количество энергии.

Геронтолог А. Бойко делает простой расчет: если по Бесту (Best, 2006) в день колибри потребляет энергии столько, сколько человек весом 70–90 кг, из чего по В. А. Гусеву (2000) следует, что при этом особь колибри продуцирует за день в 10 раз меньше реактивных форм кислорода и Н₂0₂ чем у человека весом 70–90 кг (примерно как у очень крупного кота весом 10 кг, но колибри имеет массу всего лишь 1,5–3 г! Такой темп метаболизма можно сравнить разве что с горением!

Поэтому очевидно, если бы колибри (впрочем, как и остальные птицы) имели такие же несовершенные как у млекопитающих митохондриальные процессы и, следовательно, такую же норму продуцирования реактивных форм кислорода и перекиси водорода Н₂0₂, как у млекопитающих, то колибри этими реактивными формами кислорода отравились бы.

Очевидно также и то, что в целом объем продуцируемых реактивных форм кислорода и Н₂0₂ на единицу массы у колибри намного больше, чем у млекопитающих; колибри демонстрируют наивысший уровень метаболизма среди теплокровных позвоночных.

Пускай даже и так, пускай даже и то, что у птиц более совершенны, чем у млекопитающих, митохондриальные процессы, и если это так тогда по всем «талмудам» всех вариантов свободно-радикальной гипотезы старения виды колибри должны быть ультракороткоживущими видами!

Наблюдаемая картина совершенно иная — колибри, несмотря на малый вес и наивысший уровень метаболизма среди теплокровных позвоночных, супердолгоживущие виды — максимальная продолжительность жизни ряда видов колибри достигает до 15 лет (Calder, 1989)

Что-то явно не то, в нашем свободно-радикальном королевстве. Впрочем, десяткам тысяч исследователей ещё со времен И. И. Мечникова и до наших дней хорошо известно то, что максимальная продолжительность жизни видов птиц значительно превышает таковую у видов млекопитающих сравнимых размеров (Мечников, 1989).

Из Таблицы видно, что подобная тенденция довольно существенная, например, в группе животных массой около 30 гр. млекопитающие имеют максимальную продолжительность жизни от 2-х до 12 раз меньшую, чем птицы.

Таблица: Максимальная продолжительность жизни животных имеющих вес около 30 гр.
Адаптировано из: Boyko, 2004.

Более детальные таблицы для сравнения максимальной продолжительности жизни птиц и млекопитающих можно найти в: Longevity Records: Life Spans of Mammals, Birds, Amphibians, Reptiles, and Fish.
Max Planck Institute for Demographic Research. Порядок доступа.

К этой таблице необходимо сделать оговорку — максимальная продолжительность жизни летающих млекопитающих, в частности летучих мышей, сопоставима или даже превышает таковую у птиц аналогичных размеров.

Составители: А. Бойко, В. Зюганов